[摘要]目的：本研究通过对脑外伤后住院康复的患者进行纵向观察了解SNRI类抗抑郁药物对脑外伤后重度抑郁障碍治疗的疗效及耐受性，并对脑外伤后重度抑郁障碍的患病率和相关影响因素进行探讨。方法：本研究采用纵向研究设计，对住院康复的脑外伤患者的情绪状况进行追踪，施测点分别为入院时、入院后1个月、2个月、3个月。符合DSM-IV诊断的抑郁组患者在入组后即给SNRI类抗抑郁药物治疗。抑郁组患者在入组时、入组后2周、1个月、2个月、3个月使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)、副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)对患者进行评估，在入组及入组后3个月时通过简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）对患者的认知状态进行测查。非抑郁组患者在初测和初测后3个月用简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）进行评估。结果预期：脑外伤患者重度抑郁障碍的患病率高于普通人群，且受到患者认知功能、躯体功能和人口学变量等因素的影响；SNRI类抗抑郁药物能够显著缓解脑外伤后重度抑郁障碍患者的抑郁状态并能够改善患者的认知功能。

　　1 文献综述

　　脑外伤（traumatic brain injury，TBI）是由工业损伤、车祸交通意外及战争暴力冲突等问题引起的颅脑损伤，目前已成为全球范围内一个重要的致残性原因；在我国脑外伤的发生率也日渐增加，对人群的健康危害也随之加剧^[1]。脑外伤的神经行为因素是造成患者长期残疾的首要原因，并导致失业、家庭关系破裂及社会角色功能丧失等问题^[2,3]。除去通常关注的肢体及认知的损伤，精神心理问题（如抑郁、焦虑及酒滥用等）也是致残的重要原因^[4]。脑外伤后抑郁是脑外伤后发生率最高的并发症，并对患者造成严重的负面损伤，如：认知功能下降，增加自杀风险，影响康复效果，增加医疗难度、治疗成本及患者的经济负担等^[5,6]。

　　1.1 脑外伤后抑郁的流行病学与诊断分类

　　1.1.1脑外伤后抑郁的流行病学　脑外伤后抑郁是脑外伤后最为常见的并发症，对其流行病学的研究也在一直进行，但研究结果差异较大。早在上世纪七八十年代，国外如《柳叶刀》等杂志中，就已有对脑外伤后抑郁的患病率的研究报告，其结果均大于25%^[7,8,9]。Kim等人在2007年发表的综述对脑外伤后抑郁的流行病学相关情况做出了详尽的分析，显示其发病率为15.3%到33%，患病率为18.5%到61%^[10]。近期的研究中，Charles等人对在院的559

　　名被试进行的调查显示在脑外伤后一年的抑郁患病率为53%，其中在第一月和第六月的点患病率分别为31%和21%^[5]。得出如此差异的结果可能与过少的样本量，不同的诊断标准和评价工具，被试的性别、年龄、种族、文化程度，脑外伤的部位与严重程度，伤后时间、受伤前的精神病史（如既往曾患有抑郁症）以及物质滥用（如酒依赖）等诸多因素相关。其中，数个文献中提到的最普遍的限制就是样本量的规模^[10,11,24]。

　　1.1.2诊断分类　作为对脑外伤后患者有无抑郁症这一诊断的评估标准，采用不同的疾病分类学标准和测量工具对结果影响甚大，这关系到脑外伤后抑郁诊断严谨有效的检出，意义重大。脑外伤后患者无论是否抑郁，都常表现出在躯体方面及动力性方面的症状，如：睡眠紊乱，反应迟钝，注意力不集中，疲劳，不耐烦等。单独使用量表测量作为检出脑外伤后患者抑郁与否的标准，有效性难以保证。在国外的研究中，使用DSM系列的分类标准（DSM-IV,DSM-IV-TR），而不是单独使用某量表来检出脑外伤后抑郁已成共识。在国内，DSM、ICD（ICD-9，ICD-10）以及CCMD(CCMD3)分类标准在精神科、神经科或心理学等不同学科实践与研究的使用并不统一。以DSM-IV为例，在对情感障碍的诊断中有着重度抑郁障碍和双相障碍的分类，也就是临床实践中提到的单相抑郁和双相抑郁（情感）障碍的区别，此二者的鉴别讨论在现今的研究与临床实践中均十分重要。对脑外伤患者既往及当时的双相障碍给予鉴别相应的也非常必要和重要^[10,12,25]。进一步讨论可以发现，在DSM-IV的抑郁病谱中有着“未标明的抑郁”（那些未达到重度抑郁标准的抑郁）和“重度抑郁障碍” 的分类亚型，在ICD-10的标准中也存有类似情况。综上所述，在对脑外伤后抑郁的研究中，患者的抑郁情况的检出标准存在差异，鉴别诊断存在难度，会导致研究结果不一^[10-11,13]。在现有的国内研究中，样本量、入组标准、被试既往情感障碍及分类存在不严格或描述不清的情况，在很大程度上影响着研究结果的有效性。

　　1.2 脑外伤后抑郁的影响因素

　　1.2.1神经生物学因素　学术上认为，脑外伤后抑郁的形成与额、颞叶皮层、杏仁核、海马、基底节和丘脑中神经通路的破损以及相关神经递质的失衡有关，但此方面研究仍未得到结论性的成果^[13,19]。国外已有很多有关脑外伤后损伤部位与抑郁的关系的研究报道。Jorge在与多位学者合作的一系列有关脑外伤后抑郁部位、机制及神经影像学的研究中做出了相当的报道，指出独立存在的抑郁与左前半球的损伤有关，而焦虑则与右半球的损伤相关；双侧海马及左前额叶（尤其是腹外侧和背外侧）灰质的减少与抑郁相关；而海马区的减少未发现与认知功能关联但却影响脑外伤患者的职业功能，这被解释为脑外伤通过影响神经元和胶质成分而导致抑郁并引发患者的慢性行为问题所致。研究还指出在脑外伤中弥漫性轴索损伤和精确定位于额叶和前颞叶的损伤频率与情感障碍发生频率相关；而抑郁症的单胺假说也可用于解释脑外伤后抑郁的发病机制，无论动物模型还是脑外伤患者都有单胺系统（谷氨酸、五羟色胺和多巴胺）紊乱的报告^[14-18]。在其他学者的研究中则有着类似或不同的结论。与上述结果类似，Chen等人在2008年的报道中认为脑外伤中额叶背外侧、颞叶和左基底节损伤与抑郁相关^[19]。而Levin在2005年的报道中，通过对129名轻度脑外伤患者的研究，发现任意CT显示出异常的患者在三个月后均出现抑郁，进而将受伤年龄大以及CT结果异常做为抑郁可能发生的阳性归因^[20]。与Jorge的报道不同，在Campbell等人的研究认为海马区结构和功能的异常与认知和抑郁均相关^[21]。Perna等人也认为在理论上抗抑郁药物对于海马区异常引发的抑郁治疗中，应对抑郁症状和认知功能均有作用^[22]。国内的相关报道则显得十分有限。近期的报道中，一项对272名脑外伤患者焦虑抑郁发病率的研究，认为额叶与左侧大脑半球损伤与焦虑抑郁的发生有关^[23]。另一研究则认为额叶、颞叶损伤在焦虑抑郁发生中无明显差别，而认为左侧损伤者焦虑发生高于右侧伤者^[1]。

　　1.2.2其他相关因素

　　1.2.2.1 脑外伤相关因素　国外的研究中指出脑外伤的严重程度对于其后抑郁的发生来讲并非明确的预测因子，不同严重程度的脑外伤其后抑郁的发生没有显著差异^[5,10,11,24]。而2011年与之前的两项国内研究则认为脑外伤的严重程度与抑郁发生相关^[1,25]。脑外伤后的癫痫、认知问题、疼痛问题也影响抑郁的发生^[10,24]。

　　1.2.2.2 其他精神疾病　脑外伤后抑郁的患者共患其他精神疾病也十分普遍^[13]。目前的研究中发现脑外伤后抑郁者，在外伤前存在酒相关问题者更多，伤后抑郁者伴有焦虑问题的比例很高，这些结论与普通人群中抑郁患者的相关问题做出的推论是一致的；类似推论之于双相抑郁（情感）障碍，发现双相抑郁（情感）障碍在脑外伤后抑郁的实践与研究中也成为比较难以鉴别或未被关注的问题。

　　外伤前的抑郁发作被认为是最为重要的预测因素^{[1,5,10,11,12,17,23]}。其中，脑外伤后抑郁和焦虑的共患率虽然很高，但有国外学者在研究中发现，脑外伤后抑郁和焦虑的发生机制和部位并不相同，可能在其病因学上存在区别^[10,13,14]。国内文献中对于脑外伤后抑郁者的精神疾病的共患问题报道较少，部分文献中抑郁与焦虑描述不清。脑外伤后抑郁患者既往史和家族史中是否存在焦虑谱系障碍、双相抑郁（情感）障碍、酒滥用等障碍及其相关性等问题还有待进一步的调查和研究。

　　1.2.2.3 社会心理学因素　抑郁症作为情感障碍的一类，受到人口素质、社会心理等因素影响。脑外伤后患者的抑郁发生也可能与这些因素相关，其中年龄、种族、受教育程度、收入水平、失业问题、亲密关系状况均显示出差异性。脑外伤后的康复、治疗以及生活照料带来的经济问题会令不少患者担心自身的经济状况，而长期患病甚至残疾使其担心失去工作或失去目前职位，收入可能出现的下降或难以在将来提高收入，以及随之家庭成员之间的关系问题都会影响脑外伤后抑郁的产生。现有的数个研究中，低收入、失业、缺乏亲密关系是比较一致的相关因素^{[10,13,14,24]}。患者自身对于应激性事件的对待也会影响患者的情绪，而对压力与应激的感知程度也与抑郁存在正相关^[10]。

　　1.3 脑外伤后抑郁的治疗

　　1.3.1脑外伤后抑郁的药物治疗　脑外伤后抑郁的药物治疗受到实验数目和效果的影响仍缺乏相应的治疗指南，目前的药物治疗或基于个别实验的结果，或基于对原发抑郁症的指南意见及临床经验。目前国内外针对原发抑郁症的药物治疗均首选选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类的抗抑郁药物，而5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）类抗抑郁药物也作为一线药物普遍应用；将SSRIs类抗抑郁药物联合抗癫痫药物（丙戊酸钠、卡马西平和拉莫三嗪）也被用于治疗抑郁。在针对上述药物的研究中，SSRIs类抗抑郁药物运用于脑外伤后抑郁的治疗大多显示了有效性，其中舍曲林和西酞普兰因其较少的副作用及药物相互作用存在优势，在脑外伤后抑郁治疗的疗效和耐受性方面也有较可靠的证据支持^[27,28,29]。在一项西酞普兰合并卡马西平治疗的研究中，联合用药与单药治疗相比，其疗效并未如希望的那样有所提高^[30]。大多数的研究均对SSRIs类抗抑郁药物得出了良好的有效性和耐受性的结果，常见的副作用包括口干、恶心、性欲下降及镇静，一例罕间的肌张力障碍的报道出现在一位重度脑外伤患者服用50mg的舍曲林案例中^[31]。另一项有趣的研究对比了哌甲酯（一个神经系统激动剂可用于治疗ADHD）、舍曲林和安慰剂，其中哌甲酯和舍曲林的疗效均优于安慰剂，而哌甲酯相比舍曲林还能改善患者的认知和警觉性^[32]。SNRIs类抗抑郁药物在脑外伤后抑郁应用的研究更加缺乏，其疗效和耐受性有待进一步的研究。上世纪以阿米替林为代表的三环类抗抑郁药物虽得到广泛的应用，但因其不良反应的问题已不做一线使用，研究结果显示三环类抗抑郁药物在脑外伤后抑郁的治疗中存在影响认知功能和诱发癫痫的风险^[11,13]。国外药物治疗的研究，因其被试纳入困难，样本量少，实验设计差异大而影响了结果的有效推广。国内脑外伤后抑郁患者药物治疗研究尚缺乏，一项艾司西酞普兰与氯米帕明的对照研究显示了艾司西酞普兰的良好耐受性^[6]。

　　1.3.2其他治疗 在一些国外文献中，电休克治疗（Electroconvulsive therapy, ECT），低频经颅磁刺激治疗，生物反馈治疗对脑外伤后抑郁患者进行治疗的效果，研究少且样本量小，其中ECT的研究显示出有效性但也在短时内影响认知。

　　在心理治疗方面，有研究显示认知行为治疗（Cognitive behavioral therapy, CBT）在脑外伤后抑郁的患者身上显示了初步的有效，但过大的脱落率影响了对其效果的评估^[33]。而其他一些心理治疗方法，如觉知治疗（Mindfulness meditation）并没有在研究中显示出可靠地疗效^[11]。

　　综上所述，对于脑外伤后重度抑郁障碍的治疗应首选抗抑郁药物的治疗。在已有的抗抑郁药物中，SNRIs作为治疗原发性抑郁障碍的一线用药，其疗效和安全性已得到了较为充分的验证。但在用于脑外伤后重度抑郁障碍时，还鲜有相关的报道。本研究期望探索SNRIs在脑外伤后重度抑郁障碍治疗中的疗效及安全性，以期对临床工作有所参考。

2研究方法

　　2.1研究对象

　　2.1.1被试来源：被确诊为脑外伤的住院患者200人。

　　2.1.2入组标准：

　　1> 确诊为脑外伤的住院患者；

　　2> 年龄18岁以上；

　　3> 排除有意识障碍，能接受精神科临床评估；

　　4> 没有可以混淆测查的其他精神疾病；

　　5> 排除脊髓损伤和青光眼；

　　7> 自愿参与调查。

　　2.2 研究工具

　　2.2.1美国精神疾病诊断标准第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder，DSM-IV） 《美国精神疾病诊断标准》由美国精神病学会（APA）从1952年起制定，DSM-IV是APA于1987年起着手定制的第4版。包含：童年期的精神障碍，进食障碍，心境障碍，多轴诊断，人格障碍，精神分裂症，物质所致精神障碍，适应性障碍，睡眠障碍和性障碍的诊断标准。DSM-IV-TR警告道，由于DSM专为精神健康专家而设，所以若被缺乏临床训练的人们使用，则有可能会导致对其内容的不适当应用。

　　2.2.2汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD) 汉密尔顿抑郁量表由Hamilton于1960年编制的抑郁评定量表，是临床上评定抑郁状态时应用最为普遍的他评量表。采用0-4级的5级评分方法，得分越高抑郁程度越重。总分超过35分，可能为严重抑郁；超过20分，可能是轻或中等度的抑郁；如小于8分，病人就没有抑郁症状。该量表具有较好的信效度，并以能成熟的运用于国内的脑卒中患者。

　　2.2.3汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Depression Scale, HAMD) 汉密尔顿焦虑量表由Hamilton在1959年编制的测评焦虑症状的他评工具，共有14个条目。主要对焦虑症状，包括对认知和躯体症状的严重程度进行测评。

　　2.2.4简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE） 简易精神状态量表MMSE是1975年，Folstein编制的认知功能筛查工具，共19项。分数在27-30为正常，分数小于27为认知功能障碍，21-26为轻度，10-20为中度，0-9为重度。

　　2.2.5副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS） 副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）由美国国立精神卫生研究中心编制于1973年，在同类量表中，项目最全，覆盖面最广，既包括常见的不良症状和体征，又包括实验室检查结果。

　　2.2.6自编研究首页 包括研究编号、记录时间、记录人、患者的一般情况（年龄、性别、民族、婚姻状况、受教育程度、通讯地址和联系电话等）、患者医疗情况（意识丧失情况、损伤病灶、治疗情况等）、经济状况、家庭支持情况等。

　　2.3 研究设计 本研究采用纵向追踪实验研究设计。

　　在脑外伤患者入院时、入院后1个月、2个月、3个月，以DSM-IV为疾病诊断标准有精神专科医生对患者进行临床诊断，判断患者是否符合重度抑郁障碍。符合诊断的患者为抑郁组，不符合诊断的患者为非抑郁组。对抑郁组患者在入组后即给予度洛西汀治疗。抑郁组患者在入组时、入组后2周、1个月、2个月、3个月使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)、副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)对患者进行评估，在入组及入组后3个月时通过简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）对患者的认知状态进行测查。非抑郁组患者在初测和初测后3个月用简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）进行评估。抑郁组和非抑郁组患者在初测时都会使用自编问卷首页对患者的基本情况进行测查。

　　3 结果预期

　　本研究目前处于问卷编制和预实验阶段，根据文献和临床经验作出以下的结果预期：

　　3.1 脑外伤住院康复患者重度抑郁障碍的患病率大于普通人群；

　　3.2 认知功能越好、躯体功能越好、已退休、经济压力越小、家庭支持越好的脑外伤住院康复患者抑郁障碍发生的可能性越小；

　　3.3SNRI类抗抑郁药物能够有效缓解脑外伤后重度抑郁障碍患者的抑郁症状，其效果在干预后2周逐渐显现并随时间保持稳定；

　　3.4 经过SNRI类抗抑郁药物干预3个月后，脑外伤后重度抑郁障碍患者的认知情况的要好于初测；

　　3.5 脑外伤后重度抑郁障碍的患者对SNRI类抗抑郁药物的耐受性较好。

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