ASCO 2012研究精选：

NFkB通路作为胶质母细胞瘤干细胞和人肿瘤胶质母细胞瘤间质亚型的一个关键调节因素

背景：胶质母细胞瘤（GBM）的间质（MES）亚型与预后较差和治疗耐药性增强有关。研究已经确定了几种驱动向MES表型过渡的转录因子，其中包括STAT3、CEBP-b 和WWTR1/TAZ。然而，驱动该转录程序的关键信号通路仍然未知。

方法：研究对来自个别人类肿瘤的多个GBM干细胞（GSC）株进行表达谱分析。3个大型GMB肿瘤基因表达数据集（TCGA、 Rembrandt、Erasmus）被用于分析识别在MES肿瘤和GSC中激活的通路。用颅内GSC异种移植模型进行活体内验证。

结果：我们发现MES表型的GSC还表现出与NFkB激活相关的基因盒的上调。对多个大的表达数据集的分析发现人类肿瘤中MES表型和NFkB激活之间紧密的相关性。为了确定在GSC中NFkB活化的效果，我们用炎性细胞因子肿瘤坏死因子（TNFa）刺激NFkB。结果导致MES转录因子（STAT3、CEBP-B、TAZ）和包括CD44的MES标记的表达增加。相反，在GSC中由IkBa阻滞NFkB信号足以阻断TNFa诱导的MES转化。对于NFkB激活的潜在源头的研究显示小胶质细胞的作用。的确，添加活化的小胶质细胞的上清液足以在GSC中激活NFkB和MES转化，IkBa可以阻止以上过程。为了测试小神经胶质细胞和NFkB活化在体内治疗耐药中的作用，用二甲胺四环素（小神经胶质细胞激活的抑制剂）治疗颅内GSC异种移植模型，结果导致肿瘤分级下降和MES标志的减少。

结论：NFkB似乎在GBM和GSC中诱导MES表型发挥重要作用。此外，在这些肿瘤中，小胶质细胞活化是NFkB激活的潜在源头。这些数据表明，由于在GBM中能下调MES转变和克服治疗耐药，阻滞NFkB和/或抑制小胶质细胞激活可能是有吸引力的治疗方法。

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