ASCO 2012研究精选：

　　Akt抑制剂GDC-0068与多西他赛（D）或mFOLFOX-6（F）联合用药在晚期实体肿瘤患者中应用的Ⅰb期临床试验

背景：Akt通路激活见于多种肿瘤，可能有助于肿瘤对化疗抵抗。GDC-0068 是一个ATP竞争性小分子Akt抑制剂，能抑制所有3种Akt亚型；在一项Ⅰa期临床试验中，其每天600mg最大耐受剂量（MTD）被患者耐受良好（给药21天/停7天）；剂量≥100 mg时，可下调肿瘤的Akt信号传导。在体外，GDC-0068和细胞毒性制剂有协同作用。这项Ⅰb期试验确定了GDC0068与D和F联合用药的剂量限制性毒性（DLT）、MTD、安全性和药代动力学（PK）。

方法：采用3+3设计。符合标准的晚期/转移性实体肿瘤患者第1天接受D 75 mg/m²，然后从第2到15天每天接受GDC-0068，21天为1个周期（A臂）；或者第1天接受F（推注5FU 400mg/m²、亚叶酸400 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m²），持续46小时输注5FU 2400 mg/m²，从第1到7天每天接受GDC-0068， 14天为1个周期（B臂）。在第1和第2个周期进行PK检测。

结果：研究共纳入23例患者，A臂（GDC-0068，mg）：100（n=3）、 200（n=4）和400（n=5）；B臂：100（n=6）和200（n=5）。既往接受中位次数为3次的治疗。≥10%患者出现腹泻、恶心、呕吐、疲乏和食欲减退等GDC-0068相关的不良事件（AE）。除去A臂中的4级中性粒细胞减少外，所有GDC-0068相关AE为1或2级。目前还没有DLT的报告。初始数据显示：和Ⅰa期或历史数据比较，GDC-0068、D或F的PK没有变化。B臂中2例既往接受反复治疗的宫颈和PTEN缺失直肠癌RECIST评估显示部分缓解，首次CT评估示肿瘤缩小。

结论：GDC-0068与D或F联合应用耐受性良好，并有抗肿瘤活性的初步迹象。剂量递增试验仍在继续。

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