ASCO2012研究精选：

　　在选定的晚期实体肿瘤患者中开展的一项口服pan-PI3K抑制剂BKM120联合口服MEK1/2抑制剂GSK1120212的Ⅰb期、公开标签、多中心、剂量递增临床试验

背景：MAPK和PI3K/AKT信号传导通路调节人肿瘤的增殖、分化和细胞死亡。在Ⅰ期临床试验中联合这两种抑制剂的理论基础是已知这两条通路间有相互作用。

方法：本研究主要目的是确定肿瘤 RAS/RAF突变患者每日口服BKM120+GSK1120212的最大耐受剂量（MTD） 和/或推荐的Ⅱ期研究剂量（RP2D）。研究通过贝叶斯过量控制逻辑回归模型指导治疗的剂量递增。次要目的包括确定药物安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

结果：截止到2011年9月22日，49例患者接受如下剂量BKM120+GSK1120212治疗：30mg+0.5mg，60mg+0.5mg，60mg+1.0mg，60mg+1.5mg，60mg+2.0mg，70mg+1.5mg，80mg+1.0mg，80mg+1.5mg。6例患者出现剂量限制性毒性（DLTs），但均可逆。3级DLT：3例 炎，1例吞咽困难，1例左心室射血分数下降，1例血清肌酸激酶（CK）升高，1例恶心，1例食欲减退，1例经口摄食减少。研究尚未得到联合用药的MTD和/或RP2D数据。最常见（各种原因、各级别）的不良事件（AE，发生率＞25%）是座疮样皮炎（51%）、腹泻（51%）、恶心（41%）、呕吐（37%）、皮疹（33%）、无力（31%）、CK 升高（29%）、食欲减退（29%）、发热（29%）、 炎（29%）和高血糖（27%）。4例患者治疗期间死亡，但死因与治疗无关。AE导致17例患者（35%）终止治疗和25例（51%）治疗中断/剂量减少。BKM120和GSK1120212在第28天达到血药浓度平稳。与GSK1120212联合用药时，BKM120血浆浓度比BKM120单一治疗低；而GSK1120212与BKM120联合应用的血浆浓度与GSK1120212单一治疗时的相近。3例KRAS突变卵巢癌患者确定得到部分缓解，2例持续＞9个月。2例BRAF突变黑色素瘤患者先前接受BRAF抑制剂治疗时肿瘤出现进展，但在BKM120和GSK1120212治疗中达到肿瘤稳定，其中1例正在接受6个周期的治疗。

结论：BKM120和GSK1120212可以安全地联合应用，研究在RAS/RAF 突变肿瘤患者中观察到其有临床活性的迹象。

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