ASCO 2012研究精选：

　　粘着斑激酶（FAK）抑制剂GSK2256098在晚期实体肿瘤患者中的Ⅰ期临床试验和药理学研究

背景：FAK在肿瘤侵袭和转移中有很重要的作用。在晚期肿瘤中，FAK和磷酸化FAK（pFAK）都增加，并且与不良预后相关。GSK2256098是一个FAK的有效和特异性的小分子抑制剂。

方法：这是第一次在肿瘤患者中用剂量递增实验（NCT01138033）确定GSK2256098最大耐受剂量（MTD）、安全性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）和临床活性的研究。第一步用改进的加速滴定程序，在初始治疗21天内基于毒副反应而转到标准3+3设计。患者一天两次（BID）进餐期间口服GSK2256098。通过含1～6例患者的队列确定了用药安全剂量。确定MTD后，开始第二和第三步实验进一步评估安全性、PK和PD。在第1和15天获取24小时连续PK数据。在服药前后，分析患者皮肤、头发和肿瘤组织中的pFAK含量。

结果：57例晚期肿瘤患者接受了从80mg到1500mg剂量递增的治疗（BID）。中位年龄为58.8（范围：21～84）岁。最常见的肿瘤包括间皮瘤 （23例）、卵巢 （7例）、 结肠癌（3例）、肾癌（3例）和胰腺癌（3例）。MTD 是1000 mg BID。剂量限制性毒性（DLT）是2级蛋白尿（1000 mg），2级恶心、呕吐、疲乏（1250 mg） 和3级乏力（1500 mg）。最频繁的毒副作用是恶心（32例，56%）、腹泻（31 例，54%）、呕吐（25例，44%）、食欲下降（18例，32%）和乏力（11例，19%）。大多数毒副作用为1～2级，3级药物相关不良事件包括高甘油三酯血症（2例）、高脂肪酶血症（2例）、乏力（1）、淀粉酶水平升高（1）和意识丧失（1例）。几乎没有给药剂量减少和中断的情况发生。部分患者被观察到轻微缓解/肿瘤稳定（SD）：间皮瘤[缩小(-)12%，27周]、黑色素瘤（-26%，54周）和鼻/咽癌（-31%,30周），肾细胞癌SD （48周以上）。在对单剂量PK的初步分析中，药物浓度一般以与剂量成比例方式递增，几何均数药物半衰期（ t½ ）是4.2小时。重复给药没有发现药物蓄积。

结论：GSK2256098可以被很好耐受，可耐受剂量有临床活性。PK分析支持BID给药。

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