“可切除的结直肠癌肝转移，是否需要新辅助化疗？” 近期，《中国医学论坛报》联合北京大学肿瘤医院共同举办的“临床热点问题辩论会”，关注了这一临床决策的难点。本期将为读者呈现与会学者对现有临床证据的独到分析以及各自中心的治疗经验分享。敬请关注B2、3和B6、7版。

内科视角：新辅助化疗获益分析

　　（内科团队成员：北京大学肿瘤医院 李健、北京大学肿瘤医院 周军、解放军总医院 施伟伟、解放军307医院 赵传华；执笔人 李健）

理论依据

　　近年来，随着结直肠癌肝转移的“可切除”定义的转变（由转移瘤数目≤4个、大小＜5 cm、未合并肝外转移，转变为R0切除并保留足够的肝脏功能）以及肝转移切除技术的不断成熟，使得越来越多的瘤体较大、数量较多的转移瘤得以外科手术切除。

　　但不能回避的问题是，肝转移切除术后约2/3患者会出现复发，而且随着切除转移瘤负荷的增大增多，术后复发风险就会变得更高。因此，有必要采取合理措施降低术后复发率，改善患者生存。

　　新辅助化疗有以下优势：①使肝转移瘤缩小，减少肝转移切除范围，降低病灶切缘阳性率；②可筛选出病灶进展明显且化疗不敏感的患者，避免不必要的手术；③可为术后辅助化疗方案的选择提供药物敏感性的合理依据。

　　欧洲肿瘤内科学会（ESMO）对可切除的结直肠癌肝转移的意见是，患者具备以下1个以上复发高危因素，则推荐进行新辅助化疗：①多个转移灶；②转移灶直径≥5 cm；③原发肿瘤淋巴结阳性；④原发肿瘤切除至出现肝脏转移的时间<12个月；⑤癌胚抗原（CEA）升高。

临床证据

　　对可切除结直肠癌肝转移患者，国际上尚缺乏针对作与不作新辅助化疗的前瞻性随机对照研究（CRT），但现有的少量证据亦可显示出新辅助化疗带来的益处。

　　EORTC-40983研究筛选出364例潜在可切除的结直肠癌肝转移患者（肝转移灶数量1~4个，未合并肝外转移），比较单独手术与接受围手术期化疗（FOLFOX4方案，新辅助化疗6周期，辅助化疗6周期）患者的无进展生存（PFS）期。结果显示，在接受肝转移切除手术的患者中，围手术期化疗组术后3年PFS较单独手术组提高了9.2%（42.4% 对 33.2%，P=0.025），表明围手术期化疗能够为可切除的结直肠癌肝转移患者带来益处。

　　尽管对照组未接受辅助化疗成为该研究最大的争议焦点，但作为治疗组围手术期化疗的重要组成部分，我们有理由认为，新辅助化疗为PFS的改善做出了贡献。

　　此外，一项大样本的回顾性分析结果显示，对结直肠癌肝转移（转移灶＞5个，或转移灶＞3个且病灶大小＞5 cm）的患者，新辅助化疗显著改善总生存（OS）。该项研究提示，对于转移灶越多、瘤体越大的患者，接受新辅助化疗可获得更加明显的生存益处。

风险

　　同姑息化疗相同，新辅助化疗也会带来治疗相关的副作用。

　　例如，奥沙利铂可能导致肝窦阻塞，伊立替康可能导致脂肪变性或脂肪性肝炎，贝伐珠单抗可能引起术中出血增加并影响术后伤口愈合，但新辅助化疗最终是否会增加肝转移切除术的风险仍存在争议。

　　2009年，发表在《外科肿瘤学年鉴》（Ann Surg Oncol）的研究显示，结直肠癌肝转移患者，是否接受新辅助化疗，术后并发症无显著差异（49% 对47%，P=0.81）。

　　不过，EORTC-40983研究结果却提示，化疗联合手术组对比单独手术组，增加了术后并发症。

　　尽管在是否增加术后并发症方面存在很大争议，但目前比较统一的意见是，新辅助化疗未增加围手术期死亡率！

　　随着以手术为中心，联合围手术期化疗的治疗模式逐渐成熟、对化疗不良反应的及时处理以及对手术时机的合理把握，我们有理由相信，这种潜在风险将有可能被降到最低的程度。

方案的选择

　　结直肠癌肝转移在肿瘤TNM分期中仍旧属于Ⅳ期，同时，由于需要考虑尽可能避免肿瘤进展导致失去后期手术的机会，因此新辅助化疗方案推荐联合化疗，不推荐单药化疗。

　　美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐FOLFOX、FOLFIRI、XELOX±贝伐珠单抗、FOLFOX（FOLFIRI）±帕尼单抗、FOLFIRI±西妥昔单抗。

　　在确定适合的方案之前，应对患者的肿瘤情况、身体状况甚至经济状况进行全面的评估，从而明确治疗目标，才有可能进行方案的选择。

　　如肝转移病灶数目少、瘤体小，新辅助化疗相对获益较少，主要治疗目的是为术后辅助化疗选择合适的治疗方案，靶向药物的联合应用似乎必要性不高。而病灶数目多、瘤体大、CEA明显升高或合并肝外转移时，患者预后不佳，这时如体力状况与经济状况均允许，联合分子靶向治疗可能使患者获得更多的益处。

　　如患者肝功能不佳，或者需要切除较多转移灶而担心残留肝组织功能不足时，则须慎重选择药物。要考虑所选药物对肝脏的毒性以及周期数和术前停药时间，如合理应用，就会减少肝损伤，降低手术风险。

　　FOLFOX、XELOX方案能否与西妥昔单抗联合，目前仍旧存在较大争议，鉴于在转移性结直肠癌治疗中获得的生存数据不佳，NCCN指南中，已经不再推荐该类方案用于结直肠癌肝转移的新辅助化疗。但由于其高效降低瘤负荷的作用，使部分原本不可切除的患者增加了手术切除的机会，故ESMO指南中依旧保留了该方案。

　　总之，化疗方案的选择需要依据多种因素而决定，而其中最重要的仍旧是根据肿瘤状况、患者体力状况决定治疗目标，才能为方案的选择提供合理的依据。

　　“今天的辩论，从青年到中青年辩手，都保持着青春活力，保持着激情，这种情况在国内的比赛还真不多见，甚至说绝无仅有！”——顾晋

　　（编者注：顾晋教授点评中的“中青年辩手”是指在辩论进行中，沈琳、叶颖江两位点评专家自发上台加入辩论，在辩论会现场掀起一个小高潮。）