Part 1发热伴肝、脾、淋巴结肿大

　　主诉 患者男性，32岁，因“发热伴纳差、消瘦4个月”于2009年4月8日收入北京协和医院普通内科。

　　分析 青年男性，不明原因发热（FUO），有全身消耗症状。FUO病因主要分为感染、自身免疫病和恶性肿瘤三类。据北京协和医院资料，上述三类疾病分别占FUO病因构成的49.0%，16.9%和14.3%。就单病种而言，以结核最为常见（21.6%），而在恶性肿瘤中，淋巴瘤（5.4%）占有重要地位。

　　病史 2008年12月，患者无诱因出现发热，体温最高42℃，多于夜间出现，伴畏寒、腰痛、乏力，纳差明显。无盗汗、咳痰、腹痛、腹泻、尿急、关节肿痛。

　　外院查白细胞（WBC）21.59×109/L，中性粒细胞0.82，血红蛋白（Hb） 132 g/L，血小板（PLT）267×109/L；血涂片示白细胞增多，核左移，可见中毒颗粒；骨髓涂片及活检示骨髓增生活跃，余未见明显异常。

　　外院查体扪及左侧腹股沟淋巴结，活检病理示反应性增生。多次查血培养均阴性，先后应用多种抗生素治疗无效。

　　起病以来体重下降约10 kg。既往史及个人史无特殊。

　　分析 本患者持续高热，食欲减退，体重明显下降，一般情况恶化，须警惕恶性肿瘤引起的发热。由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）外周淋巴结受累可呈“跳跃性”改变，故一次淋巴结活检为“反应性增生”不能排除该病。白细胞显著升高，且有中毒颗粒，可以是恶性肿瘤所致反应性改变（类白血病反应），也可见于重症感染。但本患者病程已有4个月，反复查血培养阴性，多种抗生素治疗无效，普通细菌和一般的病毒感染可能性小，须考虑特殊病原体如结核菌感染。

　　本患者发热特点与大多数自身免疫病不符合，但成人Still病也可表现为长期发热，该病多见于青年男性，表现为高热，淋巴结肿大，血白细胞明显升高，但本例无皮疹和关节炎，且成人Still病为除外性诊断，目前暂缓考虑。

　　查体 慢性病容，一般情况较差。体温39.8℃，心率115次/分，呼吸24次/分，血压115/75 mmHg。左侧腹股沟区可扪及多发肿大淋巴结，最大直径3 cm，质韧，无压痛，活动可，余浅表淋巴结未及。双肺呼吸音清，未闻及干湿公式音，心律齐，未闻及杂音。腹软，肝肋下3 cm，脾肋下2 cm，质韧，肝脾有触痛，肝区叩痛阳性。移动性浊音（-），双下肢无水肿。

　　分析 淋巴瘤所致淋巴结肿大通常质韧有弹性，触之如橡胶，而感染所致者通常质地软，可资鉴别。活检部位也有讲究，一般来说，腹股沟淋巴结肿大缺乏特异性，甚至可见于部分正常人群，对FUO的诊断价值相对较小，本患者腹股沟淋巴结首次活检也未能提供有价值的线索。但本患者浅表淋巴结仅此处肿大，且体积较大，质偏韧，在诊断不明的情况下尚不能轻易放弃这一线索，必要时可考虑再次活检。肝脾肿大除淋巴瘤和结核外，尚可见于其他多种感染和肿瘤。但如前所述，本患者无局灶感染证据，为除外恶性肿瘤，应完善相关影像学检查。

Part 2 是淋巴瘤还是结核？

　　辅助检查 血常规：WBC 17.51×109/L，中性粒细胞0.87，Hb 152 g/L，PLT 325×109/L。 尿常规（-），便常规及潜血（-）。肝肾功：丙氨酸氨基转移酶（ALT） 29 U/L，总胆红素（Tbil） 17.7 μmol/L，谷氨酰转移酶（GGT） 113 U/L，碱性磷酸酶（ALP） 125 U/L，白蛋白（ALB） 34 g/L，乳酸脱氢酶（LDH） 241 U/L，肌酐（Cr） 70 μmol/L。血沉（ESR) 85 mm/第1h；C反应蛋白（CRP）143 mg/L；铁蛋白1637.7 ng/ml。血培养3次均为阴性。抗核抗体（ANA)、抗双链DNA（ds-DNA）抗体、抗可提取核抗原（ENA）及抗粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性。

　　超声：肝脾大，腹膜后多发淋巴结肿大。

图1 腹部CT（示肝脾肿大）

图2 腹部CT（示腹膜后淋巴结肿大及左肾盂扩张）

　　CT（图1、2）：纵隔淋巴结肿大，肝脾大，腹盆腔内、腹膜后、左侧腹股沟多发淋巴结肿大。左肾盂、近段输尿管扩张，多发椎体局灶密度不均。

　　分析 本患者白细胞和铁蛋白明显升高，提示炎性反应较剧烈。自身免疫病抗体均阴性，这类疾病可能性进一步减小。

　　入院检查中重要的阳性发现为浅表和深部多发淋巴结肿大、肝脾大、多发椎体密度不均，这些可见于淋巴瘤等恶性肿瘤，也可见于结核血行播散。肾盂输尿管扩张可能系腹膜后肿大淋巴结压迫所致，也可能是结核累及泌尿系统的表现。当然，诊断结核最大的困难在于双肺实质未见明显异常，难以通过痰检等简单办法取得结核病原学证据；而淋巴瘤也缺乏确凿的病理学证据。

　　至此，淋巴瘤和结核是本例重点怀疑的对象，下一步应进行针对性检查，尤其是活检获取组织病理学证据。

　　入院后患者仍高热，腰痛加重，并出现肝脾区疼痛，一般情况进行性恶化。查体发现患者肝脏增大明显，在一周内由入院时的肋下3 cm增至5 cm。复查WBC 32.51×109/L，中性粒细胞0.92，Hb 92 g/L，PLT 125×109/L。ALP 285 U/L，ALB 29 g/L，LDH 647 U/L。

　　分析 因诊断不明，患者病情持续进展，肝脏进行性增大，ALP及LDH动态升高，提示肝脏浸润性病变。故肝脏可能是诊断的突破口。

　　在与患者及家属充分沟通并征得同意的前提下，我们决定进行肝脏穿刺检查，并拟将标本同时送病理和微生物学检查。

　　考虑到病理诊断费时较多，而患者病情已不容延误，故同时再次行腹股沟淋巴结活检。

Part 3肝穿刺发现上皮样肉芽肿，是结核吗？

　　入院一周后于CT引导下行肝穿刺活检，病理示，肝组织内散在上皮样细胞肉芽肿结节（图3），标本革兰染色、六胺银染色及抗酸染色（-），细菌培养（-）。

图3 肝脏穿刺病理（HE染色，150倍）

　　分析肝肉芽肿性病变见于多种疾病，可分为五类：① 感染：最常见于肝结核，尤其是急性粟粒性结核，病理上肉芽肿多分布于汇管区，可不出现干酪样坏死，抗酸染色阳性率不高。其他还有鸟分枝杆菌感染、隐球菌感染、组织胞浆菌病、球孢子菌病、血吸虫病、麻风病、布氏杆菌病及Q热。② 肿瘤：尤其易见于淋巴瘤和肾癌。③ 自身免疫病：多见于结节病和原发性胆汁性肝硬化，韦格纳肉芽肿和风湿性多肌痛亦可见。④ 药物：包括别嘌呤醇、磺胺、氯磺丙脲、奎尼丁等。⑤ 特发性。

　　本例不支持自身免疫病，病史中无相关用药史。从临床表现看，不能排除结核，因病情较重，请相关科室会诊后开始诊断性抗结核治疗（异烟肼300 mg/d、利福平450 mg/d、吡嗪酰胺750 mg/d，乙胺丁醇750 mg/d），观察疗效同时等待淋巴结活检病理回报。

Part 4 淋巴结活检确诊NHL，如何看待肝脏肉芽肿病变？

　　在患者接受抗结核治疗2天后，左侧腹股沟淋巴结活检病理回报（图4）：符合非霍奇金淋巴瘤（HHL）诊断，为T细胞性；免疫组化：CD3（+），CD20（-），CD15（-），CD30（+），Bcl-2（+），Ki-67 index 50%，CD10（-），Bcl-6（-），CD5（-），CD56（-），EBER（-）。

图4 腹股沟淋巴结活检病理（A：HE 染色，150倍；B：CD3免疫组化染色，150倍）

　　骨扫描：多发椎体摄取增高，恶性肿瘤可能性大。

　　分析 腹股沟淋巴结活检明确诊断为NHL，骨扫描的影像表现也支持肿瘤，新的问题又产生了：患者究竟是一个病还是两个病？肝脏的肉芽肿性病变是用肝结核来解释，还是用NHL来解释？

　　通过查阅文献发现，虽然NHL引起肝脏如此病理改变并不为临床所熟知，但屡屡见诸文献报道，在某些国家甚至仅居于结核和结节病之后，位于肝脏肉芽肿性病变病因的第三位，因此并不罕见。从一元论的角度来看，既然NHL完全可以造成肝脏肉芽肿性病变，而本患者并无结核的其他明确证据，还是用一个原发病，即NHL来解释病情全貌更为妥当。

Part 5 按淋巴瘤治疗收效

　　患者停用抗结核治疗，转至血液科。经过两疗程CHOEP方案化疗后，患者体温降至正常，腰骶部和肝脾区疼痛明显减轻，左侧腹股沟肿大淋巴结明显减小，肝脾回缩至肋下及边。目前，患者仍在血液科接受规律化疗。

　　分析 本例患者诊治难点在于，长期发热而又病情进展迅速，临床表现对结核和淋巴瘤均有支持之处。对于肝肉芽肿性病变，临床医生容易将其与肝结核划上等号，但究其根本，肉芽肿性病变仅仅是一种病理改变，见于多种疾病，缺乏诊断特异性。

　　通过该病例的诊治过程，加深了我们对不明原因发热和肝肉芽肿性病变的认识，拓宽了诊断思路，对临床工作具有一定借鉴意义。

　　■点评

　　本例的诊治过程提示我们，对于诊断不明的疑难病例，抓住有利时机获取组织学资料，临床与病理保持互动沟通，密切合作，对于疾病的快速准确诊断是不可或缺的。（朱峰）