一名32岁的男子因精神错乱和头痛2周，发烧2天后被送入本院。

患者在入院前1个月一直处于正常的健康状态，当时他的妻子注意到他开始有暗示焦虑的行为。入院前两周，他的妻子注意到他开始出现头脑混乱;例如，他无法回忆起孩子的年龄或正确识别日期。当时，他出现了头痛和颈部僵硬的症状。入院前两天，出现了发烧。入院当天，患者的意识模糊和嗜睡情况恶化，他的妻子将他带到本院急诊科进行评估。

在就诊时，患者无法提供任何病史，但由其妻子陪同，她描述了他最近的症状。他的医疗记录显示，他有10年的白塞氏病史，最初因 和生殖器溃疡以及间歇性发热而变得复杂。在最近的十年中，白塞氏病的发作与各种表现有关：肺栓塞、髂动脉瘤和夹层、双侧肾静脉血栓、结节性红斑、深静脉血栓、葡萄膜炎、下腔静脉血栓并发上腔静脉综合征，导致血栓切除和肾脏梗塞。白塞氏病的复发通常包括 溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎或发烧。

过去对白塞氏病的治疗包括硫唑嘌呤、环孢素和泼尼松。在本次报告前两年，停止了硫唑嘌呤和环孢素的治疗，开始使用阿达木单抗，以试图减少泼尼松的剂量导致生殖器和 溃疡的发作。阿达木单抗的使用频率增加到每周一次，但生殖器和 溃疡仍然存在。在本次报告前13个月，停止了阿达木单抗治疗，开始使用英夫利西单抗。不过，出现了弥漫性关节炎，被认为是英夫利西单抗引起的。在本次报告前12个月，停止了英夫利昔单抗的治疗，开始使用戈利木单抗。

其他病史包括一次以淋巴细胞为主的脑膜炎发作，这是在本次报告前17个月对头痛、发烧和颈部疼痛的评估中诊断出来的。在这一事件中，由于患者一直在服用阿哌沙班治疗静脉血栓栓塞症，因此在进行腰椎穿刺进行脑脊液(CSF)分析时出现了72小时的延误。在他等待腰椎穿刺的过程中，使用了广谱抗生素药物，头痛、发烧和颈部疼痛得到缓解。CSF分析显示葡萄糖和总蛋白水平正常，无红细胞，有核细胞数为每微升88个(参考范围为0至5)，其中97%为淋巴细胞，3%为单核细胞。单纯疱疹病毒1型和2型DNA的核酸扩增测试是阴性的，革兰氏染色法没有发现任何生物体。抗菌治疗已经停止，患者出院回家。

还有2019年的新型冠状病毒病史，在本次报告前16个月被诊断为冠状病毒。目前服用的药物包括戈利木单抗、阿哌沙班、泼尼松和三甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。没有已知的过敏症。患者与他的妻子和四个孩子住在一起。他以前曾在建筑业工作;在本次报告前3个月，他已经出狱，目前还没有工作。很久远前有吸烟史;不饮酒，也不使用非法药物。他的祖母有高血压。

在急诊科的检查中，患者昏昏欲睡，但对语言刺激有反应。他的警觉性时好时坏，只能断断续续地回答一些简单的问题，而且他不能提供连贯的病史。体温为39.5摄氏度，血压为122/71毫米汞柱，心率为每分钟81次，呼吸频率为每分钟18次，呼吸环境空气时，氧饱和度为96%。体重指数(体重(公斤)除以身高(米)的平方)是29.7。他对人和地点有定向，但对时间没有定向。颈部没有僵硬感。左眼有轻微的注射，但没有 或皮肤病变。患者不能完全参与神经系统的检查，但他能够移动他的胳膊和腿;观察时没有发现局灶性神经系统的发现。其余的检查都很正常。

血液中的葡萄糖和电解质水平正常，肝功能、肾功能和凝血功能测试结果也正常。其他实验室检查结果见表1。尿液分析显示有微量酮体，但其他方面都正常。血液中的对乙酰氨基酚水平低于每毫升5.0微克(参考范围为0.0至25.0);血液中的乙醇测试为阴性。鼻咽拭子标本的呼吸道病毒病原体检测对人类鼻病毒或肠病毒呈阳性。采集了血液标本进行培养。获得了影像学研究。

Dr. Pamela W. Schaefer：胸部X光片是正常的。头部电脑断层扫描(CT)显示，两个上颌窦的粘膜增厚，有分层的液体水平，但研究结果是正常的。头部和颈部的CT血管造影，在静脉注射造影剂和不注射造影剂的情况下，都显示动脉和静脉血管正常。

Dr. Suarez：开始使用万古霉素、头孢曲松、氨苄青霉素和阿昔洛韦进行治疗。患者被送入医院。停止使用阿哌沙班治疗，静脉注射肝素，准备进行腰椎穿刺。发烧和头痛减轻了，但病人的精神状态没有改善。血液培养显示没有生长。在住院的第四天，进行了腰椎穿刺。没有获得开放压力。CSF分析显示总蛋白水平正常，葡萄糖水平为每分升40毫克(每升2.2毫摩尔;参考范围为每分升50至75毫克[每升2.8至4.2毫摩尔])，红细胞计数为每微升2个(参考范围为0至5)，有核细胞计数为每微升284个(参考范围为0至5)，其中72%为淋巴细胞，13%为中性粒细胞，11%为单核细胞，4%未分类的细胞。单纯疱疹病毒1型和2型DNA的核酸扩增测试为阴性，革兰氏染色未发现生物体。霉菌涂片未见酸败杆菌，真菌湿制剂检查也未见真菌。对CSF的隐球菌抗原和肠道病毒RNA的检测是阴性的。

进行了额外的诊断性测试，并作出了诊断。

一、鉴别诊断

Nagagopal Venna医生：我参与了对这名患者的治疗，并知道其诊断。这名32岁的男子被他的妻子发现在2周内出现了渐进性的意识障碍，在出现头痛、颈部僵硬和发烧后被送到这家医院。值得注意的是，该患者有白塞氏病史，并伴有多系统并发症，在使用泼尼松和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂治疗后，病情得到了缓解。该患者的临床表现--警觉性波动，回答不连贯，无法提供病史，而没有基本的神经系统异常--可被描述为急性意识模糊性脑病。尽管这种熟悉而常见的疾病往往是由于容易识别的感染或其他原因引起的中毒性代谢性脑病，但它也可能是威胁生命的疾病的征兆，最好作为医疗紧急情况来处理，进行快速检查和诊断测试。

1、急性精神错乱性脑病

急性意识模糊性脑病患者通常不能进行检查，但对患者的简单观察可以提供有用的信息。例如，中毒性代谢性脑病患者通常有保留的眼球运动和瞳孔反应。相反，出现眼球震颤、眼外运动受损、瞳孔大小不对称或对光的反应则表明脑干出现了问题。

此外，中毒性代谢性脑病患者经常有多灶性肌阵挛、星形反应和卡佛症(不断抠衣服)。然而，与咂嘴、嗅闻、吞咽或更复杂的自动症相关的凝视症的发展与非惊厥性癫痫状态相一致，这种情况模仿急性意识混乱性脑病，其中反应性的波动是由于凝视症引起的。

在自身免疫性脑病患者中，如与抗N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)抗体相关的脑炎患者出现急性意识模糊性脑病时，出现特征性舞蹈症或肌张力运动可以作为诊断的线索。Faciobrachial肌张力发作是一个明显的特征，强烈提示与抗富含亮氨酸的胶质瘤灭活1(LGI1)受体抗体有关的脑炎

另一种可以模仿急性混淆性脑病的情况是接受性失语(又称韦尼克失语)，这是由于大脑左中动脉区梗塞所致。这种梗死的病人没有通常在中风病人身上看到的局灶性感觉或运动症状;说话通常很流利，语法正确，发音清晰，但有新词和副词的特点。对口语和书面语的理解出现严重障碍是诊断的关键，尽管它可能被误认为是急性意识模糊性脑病。这名患者断断续续地能够适当地回答问题，似乎有完整的理解力，这使得这种诊断不太可能。

最初的实验室检测没有发现毒素、代谢紊乱或硬膜外感染的证据。因此，患者的急性意识模糊性脑病，以及发烧、头痛和颈部僵硬，很可能是由急性脑炎引起的。该患者的急性脑炎可能由白塞氏病的新表现、白塞氏病治疗的并发症或完全不同的疾病过程引起。

2、急性脑炎

(1)神经性白塞氏病

患者在此次发病前17个月曾有过一次急性淋巴细胞性脑膜炎的发作。在这次发作中，没有发现任何感染性原因，而且症状很快得到了缓解。我怀疑这是一次白塞氏病引起的无菌性脑膜炎发作。3 白塞氏病引起的无菌性脑膜炎患者通常不像细菌性脑膜炎患者那样，同时出现的 或生殖器溃疡、葡萄膜炎或关节炎可以作为诊断的线索。虽然白塞氏病引起的无菌性脑膜炎可能会反复发作，但该患者目前表现为急性意识障碍性脑病，与这种诊断不一致。

脑炎是白塞氏病的一种不常见的并发症，是由以静脉炎为主的小血管炎引起的。4脑干和二脑受累是一种偏好，特征性的临床表现包括构音障碍、吞咽困难、复视、眼部运动异常以及感觉、运动和步态异常。尽管白塞氏病引起的脑炎仍然是该患者的可能诊断，但在患病数周后没有预期的神经系统表现，促使人们考虑脑炎的其他原因。

其他类型的神经性白塞氏病--包括白塞氏病的各种神经系统并发症--不太可能解释该患者的表现。颅内静脉窦血栓是白塞氏病有据可查的并发症，但有此并发症的患者表现为头痛加重、视力减退，以及颅内高压导致的乳头水肿。颅颈动脉、颈内动脉或椎动脉的闭塞或夹层以及颅内动脉瘤在白塞氏病患者中很少发生，但这些并发症不能解释该患者的发热、颈部僵硬和急性意识模糊综合征。此外，头部和颈部的CT血管造影显示血管正常。

(2)TNF抑制剂治疗的不良反应

该患者在此次发病前已接受TNF抑制剂治疗2年。TNF抑制剂治疗的脑部并发症比较少见，其特点是脱髓鞘病变，伴有相应的局灶性感觉、运动和较少的认知改变，类似于多发性硬化症的特征。

(3)传染性脑炎

该患者因接受泼尼松和TNF抑制剂治疗而长期处于免疫抑制状态，这表明可能存在机会性感染。与TNF抑制剂治疗相关的免疫抑制使患者容易重新激活潜伏的结核病、侵入性真菌感染和细菌感染，特别是李斯特菌病。该患者也有潜伏病毒感染再激活的风险，包括单纯疱疹病毒感染和水痘-带状疱疹病毒感染。由新英格兰地区流行的季节性病毒引起的脑炎--如东部马脑炎病毒、西尼罗河病毒或波瓦桑病毒--也是该患者的一个相关考虑因素，尽管他的风险不是特别高。传染性脑炎患者常常表现为非特异性的发热性急性意识障碍性脑病;然而，这种最初的表现会出现神经系统的快速衰退，而这位患者即使在出现症状数周后也没有这种情况。此外，由李斯特菌或季节性病毒引起的脑炎通常以进行性脑干功能障碍为特征，而该患者没有这种情况。

(4)自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎越来越被认为是一种模仿感染性脑炎的疾病。7在过去的15年中，各种脑病综合征都与特定的神经抗体有关，包括针对NMDA、LGI1和γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体的抗体，以及抗谷氨酸脱羧酶65(GAD65)抗体和抗神经元核抗体1型(ANNA1)。自身免疫性脑炎患者最初可能只有急性意识模糊性脑病。然而，舞蹈症、肌张力障碍、癫痫发作、特定的记忆障碍和精神症状常常与自身免疫性脑炎有关，而这些特征在该患者身上都没有看到，甚至在出现症状数周后也没有。对该患者的血清和CSF中的神经抗体进行检测是合适的，因为早期诊断和免疫治疗可以使自身免疫性脑炎患者获得显著的康复。

(5)中枢神经系统血管炎

原发性中枢神经系统(CNS)血管炎被认为是免疫介导的，受影响的病人可以表现为头痛和急性意识模糊的脑病。然而，病程中通常会出现中风。该患者患原发性中枢神经系统血管炎的风险并不特别高，但为了排除这种诊断，有必要进一步进行MRI诊断检查。

3、缩小鉴别诊断的范围

CSF分析的结果能否为本例最可能的诊断提供任何线索?在第四个住院日获得的CSF标本显示大部分是淋巴细胞的反应。但也有相当比例的中性粒细胞，葡萄糖水平略低。强烈的CSF多细胞性使得自身免疫性脑炎不太可能发生。这个CSF图谱，加上临床表现，证实了脑炎是导致患者急性意识模糊性脑病的原因。CSF中的中性粒细胞反应和低葡萄糖水平是白塞氏病所致脑炎的典型特征，尽管这种情况并不常见。然而，这些CSF异常也可见于早期细菌感染(包括李斯特菌病)以及霉菌、真菌和病毒感染，因此需要对这些感染进行调查，尤其是在这种治疗引起的免疫抑制的情况下。8 尽管白塞氏病引起的脑炎被认为是该患者最可能的诊断，但继续进行广谱抗菌治疗，并进一步进行MRI诊断测试。

二、临床印象

Eli M. Miloslavsky博士：当我评估这名患者时，我认为神经性白塞氏病的可能性相对较高，因为他有严重的白塞氏病复发史，以及之前疑似白塞氏病引起的脑膜炎发作，而且在之前的几个月里，泼尼松的剂量已经减少。年轻男性的白塞氏病病程往往比女性和老年男性更严重，而且经常复发，事实上，该患者在患病期间有许多常见的表现(图1)。9然而，鉴于他以前的发作通常包括 溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎或发烧，在目前的表现中没有白塞氏病的其他特征是非常不典型的。由于感染仍然是这个免疫抑制患者的鉴别诊断，错过替代诊断的代价很高，因此，我们进行了进一步的诊断测试。

三、临床诊断

神经性白塞氏病

四、Nagagopal Venna医生的诊断

白塞氏病导致的脑炎。

五、神经影像学研究

图2.头部的MRI。

Dr. Schaefer：头部MRI的流体衰减反转恢复图像(图2)是在第五个住院日获得的，显示在脑盆、中脑、丘脑、右翼状核、右内囊和右尾状核有斑点状的高强化信号异常。没有相关的弥散受限、异常强化、出血或肿块效应。没有急性动脉梗塞或静脉窦血栓的证据。

Dr. Venna：对于这个免疫抑制的病人，李斯特菌引起的脑炎是特别令人担忧的。10然而，MRI上没有增强的离散结节性病变或脓肿，再加上没有小脑和脑干功能障碍，使得李斯特菌病的诊断不太可能。该患者的影像学检查结果是白塞氏病引起的脑炎的特征，为这一诊断提供了强有力的支持性证据。然而，与系统性白塞氏病一样，没有诊断性的实验室检查或影像学发现来明确白塞氏病所致脑炎的诊断。涉及丘脑、基底节和脑干的类似MRI结果也是东部马脑炎病毒、西尼罗河病毒或波瓦桑病毒所致脑炎的典型表现。尽管诊断不确定，但下一步是治疗白塞氏病引起的脑炎，然后观察对治疗的快速和明确的反应，临床和影像学的改善都证明了这一点。

六、治疗讨论

Dr. Miloslavsky：在进行MRI检查的同一天，出现了三个新的生殖器溃疡，进一步支持了神经性贝歇病的诊断。开始静脉注射甲基强的松龙进行治疗，在治疗的第四天，患者开始有了快速的改善。他能够适当地回答问题，警觉性大幅提高，生殖器溃疡也迅速得到解决。

对于白塞氏病患者来说，确定适当的糖皮质激素缓解免疫抑制方案仍然是一个挑战，因为与其他更常见的血管炎相比，这种疾病用于指导治疗决策的前瞻性数据更为有限，如抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎。尽管涉及白塞氏病患者的随机试验显示秋水仙碱、阿普利司特和依那西普的治疗有好处，但这些研究招募的患者主要是粘膜和关节疾病，这反映了对具有严重表现的罕见疾病进行随机试验的挑战。秋水仙碱、羟氯喹和阿普米斯特目前用于治疗粘膜和关节表现，而不是有内脏器官参与的严重疾病。

已公布的治疗神经性白塞氏病的指南建议将糖皮质激素治疗与传统的免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)相结合。人们普遍认为TNF抑制剂治疗是一种可行的替代一线疗法，与糖皮质激素联合治疗严重或难治的神经性贝歇病，而环磷酰胺在过去也经常被使用。霉酚酸酯和甲氨蝶呤被认为是硫唑嘌呤的替代品，尽管关于它们对神经性白塞氏病患者疗效的公开数据很有限。15 值得注意的是，环孢素对治疗白塞氏病的眼部表现有疗效，但与神经性白塞氏病的风险增加有关。

在这个病例中，我们的方法是以病人的治疗史为指导。他的疾病活动对硫唑嘌呤和环孢素难治。他对阿达木单抗失去反应，对英夫利昔单抗有不良反应。他在接受戈利木单抗治疗时出现复发，但值得注意的是，他以前的大部分疾病表现都保持静止状态。我们考虑用环磷酰胺和另一种生物制剂治疗，但我们最终选择继续用戈利木单抗治疗，并在继续使用糖皮质激素治疗的基础上加用甲氨蝶呤。我们认为，环磷酰胺的潜在毒性作用和文献中关于其他生物制剂治疗神经性白塞氏病的数据相对缺乏，有利于TNF抑制剂治疗和甲氨蝶呤的组合，这种药物组合的安全性已在类风湿性关节炎和其他疾病患者中得到充分研究。

Dr. Venna：患者在出院6周后在神经科门诊就诊。出院后，泼尼松的剂量已慢慢减少，神经性贝歇病仍在缓解。患者和他的妻子都说他的精神功能有了稳步的改善，但仍有一些问题，包括思维迟钝、组织困难、间歇性健忘和偶尔说话不清。经检查，他的情绪和情感略显低落。他在5分钟内回忆起三个物体中的两个，并在提示下回忆起所有三个物体;其余的神经系统检查均正常。该患者被转诊为神经心理学评估和认知康复。

出院三个月后，头部MRI显示基底神经节、丘脑、中脑和盆腔以前的信号异常已经消失。出院5个月后，患者报告说他的认知能力有了进一步的改善，并已恢复工作;他正在通过写下细节来适应工作。他在回忆方面有持续的困难。

值得注意的是，在这个病人的整个病程中，他没有任何脑干功能障碍的迹象。这说明他的神经系统检查结果与MRI上观察到的脑干和基底神经节的突出异常之间存在着奇怪的不匹配。可能是长期和持续的泼尼松和TNF抑制剂治疗有效地控制了他的白塞氏病的全身表现，削弱了神经炎症并抑制了他的神经系统症状。

七、最终诊断

白塞氏病引起的脑炎

原始出处：

Case 27-2022: A 32-Year-Old Man with Confusion, Headache, and Fever。N Engl J Med 2022; 387:925-933 DOI: 10.1056/NEJMcpc2201246