三叉神经痛(trigeminalneuralgia，TN)是面部疼痛的最常见原因之一。国际头痛协会(IHS)将TN定义为“以短暂电击样疼痛为特征的单侧障碍，起病和终止突然，局限在三叉神经在面部的一或多个分支的分布区域”。特发性病例的首发年龄在40～60岁之间，女性多见，女性发病率约为男性的3倍，右侧多见。发病率约为4～28.9例/100000人。

在几乎所有TN患者中，均可找到至少一种触发因素能够引起发作。在最近的一项研究中，140名患者中有136名报告了通过各种触发操作引发阵发性疼痛。最常见的动作是温柔地抚摸脸部和交谈。触发区主要报告在口周和鼻区，大小不一。TN患者疼痛类型及表现形式非常多样，从单次发作到一系列长期发作不等，甚至会表现为阵发性麻木的感觉，一般认为患者疼痛的特点，会因为病程、用药，手术干预等因素而出现变化。

传统观念认为，自主神经症状(如流泪和鼻涕)与TN无关。然而，现在已经确认大部分TN患者存在自主神经症状。TN的治疗主要包括药物保守治疗和外科手术干预治疗两种方式。抗癫痫药物(anti-epilepticdrug，AED)被认为是TN的一线治疗用药，卡马西平是首选药物。外科治疗主要针对内科治疗无效者和不能耐受药物者。

微血管减压(microvasculardecompression，MVD)、经皮三叉神经根阻断术、三叉神经半月节球囊压迫术和伽玛刀放射外科(gammakniferadiosurgery，GKRS)是目前常用的治疗方法。

1.病理生理

TN的病因尚不完全清楚，目前一般认为是有髓纤维的脱髓鞘改变导致。由动脉或静脉异常压迫三叉神经导致的特发性TN约占80%～90%。青年人群以静脉压迫为主，而中老年则多为动脉型压迫。

其他的压迫原因则主要是来源于后颅窝的一些肿瘤性病变(如神经鞘瘤、脑膜瘤和胆脂瘤等)，脱髓鞘改变，极少数患者为骨性压迫，多见于家族性三叉神经痛患者。TN的诊断通常以临床表现为最主要。其主要特征是突发、突止的面部剧烈疼痛，可表现为烧灼样、刀割样、针刺样、电击样，少数可表现为一过性麻木症状，通常是单侧的，也可表现为双侧同时或者先后发病。

经过治疗的患者临床表现可能不太典型，常表现为持续性疼痛，间断加重。并不是所有患者都会有明确的扳机点，也不是所有患者服用卡马西平都会有明显的效果。疼痛部位最多见于上颌神经(V2)或下颌神经(V3)分布区。三叉神经痛分为特发性三叉神经痛(原因不明)、典型(神经血管压迫)、继发性(多发性硬化及肿瘤因素等)。

2.治疗

目前TN的治疗主要包括药物治疗和手术干预。对于首次治疗患者首选药物，当药物治疗无效，或者患者不能接受药物的副作用时，选择手术。证据表明不论是特发性TN还是典型TN，抑或是继发于肿瘤的非典型TN，卡马西平都有不同程度的缓解疼痛的作用。至少三种药物治疗失败后才考虑手术干预。

2.1药物治疗

一线药物中卡马西平为有效(A级证据)，奥卡西平为可能有效(B级证据)。一般建议的剂量为卡马西平200～1200mg/d，奥卡西平600～1800mg/d。

卡马西平：有效的抑制电压门控钠通道的开放，从而极大的降低神经膜的兴奋性。卡马西平也被证明能增强由α1、β2和γ2亚单位组成的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)受体。这可能与其对神经病理性疼痛的疗效有关。

一般卡马西平建议起始剂量为100～200mg，每天2次。根据患者疼痛情况增加剂量，一般应每隔一天增加100mg，直到疼痛得到充分缓解或不能耐受的副作用，不再增加剂量。一般维持剂量为300～800mg/d，分2～3次给药。建议的最大剂量一般不超过1200mg/d。通过积极的调整剂量，大约75%的疼痛可以得到有效的控制。

奥卡西平：是与卡马西平在分子结构上相似的另一种酮类，可转化为活性度较高的10-单羟基代谢物。奥卡西平的酮衍生物不通过肝细胞色素系统，导致副作用较轻。另外，奥卡西平相对于卡马西平对于患者的耐受性更好。大约有25%的患者对卡马西平和奥卡西平存在交叉过敏反应的风险，因此，当卡马西平过敏明显时，尽量不再使用奥卡西平，而对于卡马西平反应轻微的患者，则可以尝试奥卡西平治疗。

卡马西平和奥卡西平的副作用，导致23%的患者中断治疗或减少剂量，卡马西平和奥卡西平对于发作性三叉神经痛效果最好，而对于持续性三叉神经痛的治疗效果则差强人意。因此有必要开发新的选择性的钠通道阻滞剂。二线治疗药物包括拉莫三嗪、巴氯芬、吡莫嗪。目前对于二线用药上缺乏足够的医疗证据和临床实验数据。

AAN/EFNS确定为C级证据。在一项小型、双盲试验中，14例卡马西平治疗无效的TN患者，拉莫三嗪(400mg/d)的辅助治疗比安慰剂更有益和更有效。另外的实验则发现15例TN患者中有11例，应用拉莫三嗪400mg可止痛。25mgBID为拉莫三嗪使用的初始剂量，在2次分剂量下，可缓慢增加至200～400mg/d的有效剂量。其常见副作用为头晕、头痛、嗜睡、眩晕和共济失调。有报道约7%～10%的患者在治疗的头1-2个月内出现皮疹，史蒂文斯-约翰逊综合征发生率为1/10000。可通过控制液体速度来预防此种不良反应。

巴氯芬是一种骨骼松弛剂，能激活GABAB受体并抑制兴奋性神经传递的GABA类似物。在60～80mg/d剂量下可有效地控制TN发作。巴氯芬可以作为单一用药或与卡马西平联合应用。研究证明，这两种情况都可使患者收益。一般初始剂量为10mg/d，并且可每3天增加10～20mg/d。60～80mg/d为巴氯芬每日最大使用量，应该分3～4次给药。如果巴氯芬是卡马西平的附加治疗，建议将卡马西平剂量降低至500mg/d，以获得最佳的协同效应。

巴氯芬的典型的主要副反应包括昏睡、头晕、虚弱、疲劳、恶心、低血压、便秘。巴氯芬的突然停止常常会引起强烈的戒断反应(幻觉和癫痫)。因此建议在使用巴氯芬时应该缓慢减量。目前认为，巴氯芬是仅次于卡马西平后对TN最有效的药物。

吡莫嗪是一种多巴胺受体拮抗剂，主要用于抽动秽语综合征的治疗。在一项随机、双盲交叉试验中发现，在48例难治性TN患者中，有40例应用吡莫嗪是有效的。吡莫嗪在TN治疗中的剂量为2～12mg/d，临床上很少使用，因为它有多种潜在的严重副作用，包括心律失常、急性锥体外系症状和帕金森病。

三线药物主要包括最新型的抗癫痫药物加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯和左乙拉西坦。

加巴喷丁是一种GABA受体激动剂，主要在神经元突触前钙通道发挥阻断作用，对兴奋性神经递质的释放起到有效的抑制作用。随机对照试验已经证明加巴喷丁对神经病理性疼痛是有效的。加巴喷丁对TN的持续缓解也显示出有效性。其治疗起时剂量为300mg/d，可在耐受的情况下每2～3天逐渐增加300mg。

为了获得最大的疗效，加巴喷丁的剂量可以增加到1800mg/d。加巴喷汀副作用相对较少，有轻度嗜睡、头晕、头痛、困惑、恶心等。其中高脂血症是加巴喷汀的一个重要副作用。另外加巴喷汀具有很多优点，包括能够较快达到血药浓度，无已知的药物相互作用，无已知的特异性皮肤反应普瑞巴林属于GABA的类似物，在结构上与加巴喷丁有关。

普瑞巴林用于治疗TN证据较少，有单一研究证明其在TN治疗中的有效性。该实验中普瑞巴林(150～600mg/d)在53名患者中应用了一年，发现其副作用与其他抗癫痫药物基本相似，但发作表现比较轻微;最常见的是困倦和头晕。

托吡酯治疗三叉神经痛的确切作用机制并不完全明了。然而，其疼痛调节作用可能与其阻断电压门控钠通道和通过结合GABAA受体上的非苯二氮卓部位增强GABA活性有关。托吡酯(100～400mg/d)在一项针对8例典型TN患者的研究中，发现其有效率为75%。最近的研究验证了托吡酯与卡马西平治疗典型三叉神经痛总体有效性和安全性。该分析显示托吡酯治疗典型三叉神经痛的总体有效性和耐受性，似乎与卡马西平没有明显差异。托吡酯最常见的副作用是头晕、嗜睡、认知障碍，另外体质量减轻也是一个重要的副作用。

左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，已经应用于三叉神经痛的治疗中，其作用的确切机制尚不清楚，但被认为是针对高压N型钙通道以及突触囊泡蛋白2A(SV2A)，从而阻断突触间的冲动传导。左乙拉西坦在TN中的证据很少。最近一项诊断10例患者治疗实验表明左乙拉西坦对TN的有效率为50%~90%。同时有23名患者参与的研究证明接受左乙拉西坦作为附加治疗的TN患者每日发作次数减少了62%。

左乙拉西坦在TN患者中的有效剂量为1000～4000mg/d。左乙拉西坦的优点包括无需进行血常规检查、药物相互作用少、无自动诱导作用。鼻咽炎、嗜睡、头痛和易怒是初始使用左乙拉西坦时的副作用。目前关于左乙拉西坦治疗TN尚缺乏大宗实验数据，因此还需进一步等待多中心研究的结果。

肉毒杆菌毒A(BTX-A)作为一种治疗多种疼痛综合征(如偏头痛、紧张性头痛、枕部疼痛和带状疱疹后神经痛)的潜在工具已被深入研究。BTX-A的镇痛作用机制尚不清楚，但据推测，它会导致抗伤害性神经肽(如P物质、谷氨酸和降钙素基因相关肽)的局部释放，抑制中枢和可能的外周致敏。

系统性研究发现皮下或黏膜注射BTX-A对成人TN患者有效，两项RCT的结果显示比安慰剂有显著的益处。应用BXT-A后大约70%～100%的患者疼痛出现了缓解，注射后4周平均疼痛强度和频率降低了约60%～100%。在另外一项研究中，TN患者应用BXT-A后，58.47%的患者不需要再进一步治疗，33%的患者需要非甾体类消炎药来缓解疼痛，平均疼痛强度和频率降低了一倍。

目前最常用的BTX-A剂量为20～75U，然而，在较低剂量(6-9U)时疼痛强度也显著降低。目前对于(BTX-A)治疗TN的研究尚需更多数据，包括最佳剂量、时间，以及重复注射BTX-A的适应证。许多其他药物也被用于治疗TN，但疗效有限，如苯妥英钠和静脉注射苯妥英钠、磷苯妥英钠、氯硝西泮、丙戊酸钠、米索前列醇、托卡宁、局部辣椒素乳膏、利多卡因滴鼻、替扎尼定、舒马曲坦和阿米替林。

2.2手术治疗

应用至少3种药物治疗后，疼痛难以缓解，或者缓减未达到患者预期的要求，或者患者服药后出现不能耐受之副作用，则可积极进行外科干预。70%以上的TN患者迟早会需要某种形式的外科干预。目前认为微血管减压术(MVD)、PBC(经皮穿刺三叉神经半月节球囊压迫术)、神经射频术和伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗TN的有效方法，而周围神经切除术则效果较差。

2.2.1微血管减压术。在所有的外科治疗中，MVD是创伤最大的手术，但在典型的TN患者中其效果也是最佳的。对于年龄较轻、身体状况好，症状典型、或者其他治疗复发的患者可作为首选治疗方式，目前认为其总体有效率大于90%;超过80%的患者在1年后仍然无痛，其中75%的患者在3年后仍然无痛，73%的患者在5年后仍然无痛。

MVD最常见的并发症是无菌性脑膜炎(11%)，其次是长期听力损失(10%)和感觉损失(7%)。4%的患者出现了脑脊液漏、脑梗死或血肿等严重不良事件。MVD死亡风险很小(约为0.2%～0.4%)。MVD无论对于特发性TN，典型TN都有效，其对于特发性TN的有效率要低一些，因此手术中往往需要采用选择性切断或者三叉神经梳理的方式来提高手术的有效率。MVD手术经过多年的发展已经成为比较成熟的技术，目前在很多神经外科中心都有专门的MVD手术学组，无论手术时间、费用、并发症等等各方面都进步明显。

2.2.2经皮Gasserian神经节神经阻断术。常见的经皮神经根切断术有3种：射频热凝、化学性破坏(0.1～0.4mL甘油)和机械性切断术或显微压迫术。这些神经阻断术的目标是选择性破坏疼痛纤维(a-δ和C-纤维)，同时保留触觉纤维(a-α)，AAN/EFNS的系统回顾得出结论：90%的患者最初的疼痛减轻，但连续几年的无痛率逐渐下降，5年后只有50%的患者无痛。

报告的最常见的并发症依次是：1)三叉神经分布区域感觉完全丧失(50%)，患者不能有任何感知外界刺激的能力;2)三叉神经分布区部分感觉障碍(6%)，患者感觉面部麻木，但是仍能感知外界刺激;3)角膜麻木伴角膜炎风险(4%);4)无菌性脑膜炎(0.2%)，这种发生的风险，非常低，只要做到严格无菌操作，是可以避免的。

此种术式死亡率极低，临床报道罕见，死亡的原因多来源于患者本身的慢性疾病，因此作为高龄、复发、不典型患者的首选方案，尤其创伤小，风险低的优势。三叉神经半月节球囊压迫术是目前应用广泛的治疗方式，如果球囊形状满意，有效可达95%以上，主要并发症除了面部麻木等之外，还有咬肌萎缩，无力等。

2.2.3伽玛刀。伽马刀是治疗TN的有效方法。具有无创性，在三叉神经根入颅区域提供高剂量(70～90Gy)的高聚焦射线束辐射，随着时间的推移会导致轴突变性和坏死，从而中断疼痛信号。

伽马刀治疗三叉神经痛需要精准的导航定位系统。如果不能准确定位往往导致手术效果较差，甚至引起脑干水肿等不良反应，伽马刀治疗的最大优势就是无创，任何年龄，任何慢性病患者都可以接受伽马刀治疗，而其缺点主要为起效时间长，有效率相对偏低。另外伽马刀还有一个优势就是在国内其治疗费用容易接受，而在国外费用昂贵的治疗方式。

AAN/EFNS系统回顾显示69%的患者在放射外科术后1年内无疼痛，52%的患者在3年后仍无疼痛。疼痛延迟缓减(平均1个月)。副作用是面部麻木(9%～37%)，随着时间的推移会有所改善，令人烦恼的感觉丧失或感觉异常(6%～13%)可能会延迟6个月。生活质量提高了88%。

总之，TN是一种最痛苦，但容易治疗的疾病，抗癫痫药物是治疗的主要药物，其中卡马西平是第一首选药物。加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯、左乙拉西坦和A型肉毒毒素等新型药物具有较好的疗效和耐受性。可作为备选药物或者联合用药。药物治疗无效的病例和不能耐受相关副作用的患者可从外科手术中获益。

当MRI显示异常血管时，MVD仍然是最好的方法。其他选择是经皮神经节阻断术和伽马刀。手术方式的选择需要个体化，这取决于患者的偏好、年龄等。有必要进行广泛的随机和安慰剂对照试验，并进行长期随访，以便在一线药物治疗失败后建立逐步的、标准化的药物治疗方案，综合评估手术和药物治疗，确定最佳的手术方案和时机。

来源：王雷波,刘清军.三叉神经痛的治疗方式研究进展[J].继续医学教育,2022,36(02):149-152.