近年来，肺癌的靶向治疗发展迅速，对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗选择以及耐药后的治疗策略，同样令人关注。特别邀请陆军特色医学中心的何勇教授，和我们分享肺癌靶向治疗的现状和发展趋势、EGFR突变阳性NSCLC患者的全程管理经验。

何勇，教授、主任医师，博士研究生导师，陆军军医特色中心(大坪医院)呼吸内科主任，中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员，重庆市中西医结合学会呼吸专委会主任委员，重庆市医学会呼吸专委员会副主任委员，重庆市医师协会呼吸医师分会副会长，重庆市医院管理协会呼吸分会副主任委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员，中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员，《柳叶刀.呼吸病学》、《JCO》 中文版等杂志编委，获得国家自然科学基金课题5项、863重大项目分题等课题，在《Clinic Cancer Research》等杂志发表多篇SCI论文.

肺癌靶向治疗的现状和发展趋势——精细、联合、克服耐药和脑转移

靶向治疗给广大晚期肺癌患者带来了很大的福音，在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会、世界肺癌大会(WCLC)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上出现了很多研究进展，特别是在驱动基因方面有了更多靶向新药出现。首先，在EGFR和ALK这样的驱动基因之外，我们还发现了其他靶点，目前美国国家综合癌症网络(NCCN)指南将ROS1、NTRK也作为一类推荐的靶点，二类推荐有RET、c-MET以及HER2等靶点，此外，还有一些更少见的靶点，如NGR1、KRAS等，针对这些治疗靶点，出现了新的靶向药物，将会给更多肺癌患者带来福音。第二，靶向治疗已经不再局限于只使用一个靶向药物，研究更多的是联合用药，如靶向治疗与化疗联合、与抗血管生成药物联合以及与放疗联合，以进一步提高肺癌患者的治疗效果。第三，在耐药机制方面，不论一线应用还是后线应用EGFR TKI的耐药机制，都有更多的研究正在进行。此外，这些靶向药物的不良反应以及能否治疗脑转移或进入血脑屏障，也成为研究者关注的焦点。如何研发一些不良反应更低，并且能够克服脑转移的靶向药物，将成为今后发展的重要趋势。

EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在一线治疗选择的考量因素和全程规划管理

NCCN指南已将奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗的优选推荐，今年8月，国内也批准了奥希替尼的一线治疗适应证，给广大患者和医疗工作者带来了福音，也为奥希替尼的一线应用带来了更多的保障。

面对一代、二代、三代EGFR TKI，在选择EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗时，我们应该考虑哪些问题呢?第一，我们需要考虑无进展生存(PFS)，第二是总生存(OS)，第三是不良反应、能否克服脑转移以及能否让更多患者获益等。从PFS来看，一代EGFR TKI的PFS在11个月左右;二代EGFR TKI阿法替尼，虽然对比一代药物，其PFS显示出统计学优势，PFS率和OS率较一代药物更高，但PFS也在11个月左右;二代EGFR TKI达可替尼，虽然取得了14.7个月的PFS，但从OS来看，其生存曲线的两头都有交叉，且在亚洲人群中并没有看到明显的生存获益;而三代EGFR TKI奥希替尼，其PFS达到了18.9个月，是目前EGFR TKI领域中最长的PFS。此外，在FLAURA研究中，即使允许对照组进展后T790M突变阳性的患者二线交叉应用奥希替尼，奥希替尼组仍然取得了生存获益，在今年的ESMO大会上报道了其38.6个月的OS数据。第二，对于脑转移患者，一代、二代EGFR TKI不太容易进入血脑屏障，而奥希替尼可以在颅内蓄积，对脑转移有很好的控制作用，在治疗过程中，患者发生脑转移的概率也会减低。第三，二代EGFR TKI阿法替尼和达可替尼的不良反应发生率较高，因不良反应发生剂量调整的比例也较高，大概有40%~60%，而三代EGFR TKI奥希替尼因为不良反应发生剂量调整的比例只有5%~6%。所以从不良反应来看，奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC的一线应用是非常不错的选择。第四，从获益人群来看，如果一线应用一代或二代EGFR TKI，很大一部分患者很难在二线接受奥希替尼治疗。从理论上分析，大概有40%~50%的患者能够在二线接受奥希替尼治疗，但在真实世界研究中，这一数据只有25%左右，在临床研究中，这一比例会更低，只有10%左右。而如果把三代EGFR TKI奥希替尼直接应用于一线，可以保证大部分患者获得更好的生存获益。

奥希替尼耐药后，应根据不同耐药机制采取不同治疗策略

大家关心的是，奥希替尼耐药后是否有克服耐药的方法，随着我们对耐药机制的了解，后续已有相应的应对策略。我们在临床研究发现，只要了解奥希替尼的耐药机制，就有20%~30%的患者能够使用靶向治疗克服耐药。对于奥希替尼的耐药机制，虽然目前我们了解得还不够深入，但实际上我们已经知道了其中的一些机制，如T790M丢失与否对奥希替尼的耐药有非常大的影响。T790M突变仍然存在的患者，大多会出现EGFR激酶域的再次突变;T790M丢失的患者，更多会出现旁路激活。对EGFR激酶域突变的患者，如果出现C797S三重突变，或发生G724S、G719X二次插入突变，我们可以采用相应的办法来克服耐药，如C797S三重突变的患者，我们可以采取布加替尼联合西妥昔单抗的方法。目前我们已经看到很多个案报道，我们团队也进行了大概十几例患者的队列研究，发现布加替尼联合西妥昔单抗治疗C797S三重突变的患者，可以取得超过1年的PFS，而化疗只能获得3个月左右的PFS。对一些发生了其他突变的患者，如G724S突变，我们可以使用阿法替尼联合奥希替尼克服耐药。对于旁路活化的患者，如c-MET扩增，可以应用奥希替尼联合克唑替尼治疗。此外，近期还有一些新药，如Tepotinib和JNJ-372，也可以克服c-MET扩增引起的耐药。对于出现RET融合和ROS融合的患者，可以应用LOXO-292和BLU-667克服奥希替尼耐药，采取靶靶联合的方式，患者仍然可以取得较长的PFS或疾病控制。不断出现的新靶点药物，为靶靶联合克服耐药提供了更大可能。另外，我们还注意到患者在奥希替尼耐药后可能会出现小细胞肺癌转化，除血液检测以外，我们还需要注重组织活检，对于发现小细胞肺癌转化的患者，可以通过化疗来克服耐药。当然，我们不能忽视传统治疗方法如化放疗、抗血管生成治疗在患者病程中的综合应用，充分发挥每一个治疗手段的作用，才能给患者带来最大程度的获益。