导语：2018年，《Nature》曾发文指出，酒精(乙醇)代谢产物—乙醛会导致DNA双链断裂，导致染色体重排，并永久地改变DNA序列，从而提高罹患癌症的风险。一石激起千层浪，很多酒精发烧友为此慢慢远离了各种酒局。

近日，《Nature》再次发文，酒精引起的DNA交联可以通过两种不同的机理修复，有望因此找到治疗FA(范可尼贫血)的策略，甚至降低酒精性癌症的发病率。

乙醛是一种有毒物质，当体内含量过高时，乙醛会堆积在细胞里，造成一种危险的DNA损伤-链间交联(ICL)，该损伤将DNA的两条链粘在一起。结果，它阻碍了细胞分裂和蛋白质生产。最终，ICL损伤的积累可能导致细胞死亡和癌症。万幸的是，机体存在自我保护系统，细胞也不例外，可以修复这种类型的DNA损伤。乙醛引起的针对ICL的第一道防线是ALDH2酶，该酶会将乙醛分解成乙酸，然而，大约一半的亚洲人口体内的乙醛脱氢酶2基因突变了，无法正常工作了，所以亚洲人酒精性癌症的发病率很高。

前面我们提到过，乙醛累积会造成DNA损伤，进而引起FA，FA是一种罕见的常染色体或X染色体隐性遗传病，其临床表现为进行性骨髓衰竭、恶性血液系统肿瘤等，该疾病的主要特征是患者DNA发生自发断裂以及交联剂诱导后可产生DNA链间交联(interstand cross-links, ICL)现象。乙醛解毒和FA途径的联合失活诱导突变，加速恶性肿瘤的发展并引起血液干细胞的快速消耗，对于乙醛脱氢酶2基因失活的人而言，身体的第二层自我保护机制就是修复乙醛导致的DNA损伤。然而，乙醛引起的DNA损伤性质及修复问题至今仍是未解之谜。

为此，来自Puck Knipscheer(Hubrecht研究所)和Ketan J. Patel(MRC分子生物学实验室)小组的科学家研究了针对酒精诱导的ICL的第二道防线：修复DNA损伤的机制。研究人员使用爪蛙卵(Xenopus laevis)(生物学研究中常用的动物模型)的卵中提取的蛋白质提取物研究了这些机制。通过使用这些提取物修复乙醛形成的ICL，他们发现了修复ICL损伤的两种机制：其中一种便是已知的Fanconi贫血(FA)途径，目前已鉴定出22种“FANC“蛋白参与该途径，它通过切除来运作—类似于修复化学治疗剂顺铂引起的链见交联机制，然而，与顺铂诱导的交联修复相比，乙醛诱导的交联修复导致突变频率和突变谱改变。除了FA通路，他们还发现了一个更快的修复机制存在，大约有一半的乙醛诱导的DNA交联是未知的修复方式修复的。

FA通路的修复方式：红色短线是DNA交联损伤位点

两种不同修复方式的对比(左下角FA修复方式，右下角是新发现的修复方式)

这两种机制彼此不同：在FA途径中，DNA被切除以去除ICL，而新发现的途径中的酶则在自身中切断了交联，第二种修复机制需要复制叉的融合，但不涉及DNA切口，而且乙醛交联本身被破坏了，研究人员继续深入研究发现，这个未知的修复方式虽然能修复乙醛诱导的DNA交联损伤，但是对于顺铂诱导的DNA交联损伤却无能为力。遗憾的是，虽然找到了修复方式，但研究人员对于其背后的机制还未曾有进一步的认识，但不可否认的是，这无疑是修复DNA损伤的“新开关”，开关找到了，钥匙早晚也会被找到，那么假以时日，FA治疗相关药物的研发都不再是空谈。

可以说，该研究为酒精打了一场翻身仗，但还是要提醒大家，这篇文章并不能作为我们重拾酒杯的借口，无论怎样，饮酒都要适度!

原始出处：

Michael R. Hodskinson, Alice Bolner, Koichi Sato, et.al. Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms. Nature 04 March 2020