目前一代、二代、三代EGFRTKI都已经上市，呈现出“百花齐放”的局面，那么对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，临床医生应该如何选择一线治疗方案呢?特邀浙江省肿瘤医院范云教授分享EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗策略。

范云，教授、主任医师、博士生导师，浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任，中国临床肿瘤学会理事，中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员，浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员，浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员 ，浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员，浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员，浙江省医学会肿瘤学分会常委。

一、二、三代EGFR TKI的疗效和安全性

EGFR突变NSCLC人群的一线治疗选择是临床医生比较困扰的问题，因为目前药物较多，选择方案也较多。在EGFR TKI单药治疗上，我们可以选择一代、二代和三代药物，此外目前还有很多的联合治疗研究数据呈现。在具体的临床实践中，如何进行选择，每个医生见仁见智，总体上而言，我们主要从疗效和不良反应两方面进行考量。

第一，从疗效角度看，目前已经进行过一代、二代、三代药物的比较研究，结果显示一代药物之间疗效差别不大;二代药物达可替尼相比于一代药物，在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)上均有一定优势，在亚洲人群中OS有统计学差异(37.7 vs 29.1个月;P=0.0457);目前PFS数据最好的是三代EGFR TKI奥希替尼，FLAURA研究显示奥希替尼单药一线治疗可以取得18.9个月的PFS。在今年的ESMO大会上终于发布，奥希替尼组和第一代EGFR TKI组的中位OS分别为38.6个月 vs 31.8个月。两组患者存活都超过了30个月，第三代奥希替尼组更是达到了3年之久，FLAURA研究也是首个单药靶向治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC能达到3年OS的临床研究。

第二，除了疗效以外，医生最关心的就是不良反应。临床研究表明三代EGFR TKI的不良反应发生率明显优于二代EGFR TKI，因此，奥希替尼一线治疗具有非常好的应用前景。目前NCCN指南已经将奥希替尼作为一线治疗的优选推荐。相信随着医保问题的解决，中国会有越来越多的患者选择奥希替尼一线治疗。

EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗排兵布阵

对于EGFR突变患者一线治疗，一代、二代、三代药物都可以选择，但在具体决策时，需要根据患者的经济状况和身体状况选择。当然，除了考虑单药之外，还可以考虑联合治疗，例如EGFR TKI联合化疗，但是需要注意联合治疗的不良反应会明显增加，很多患者也会抗拒化疗，因此联合治疗目前还不是一个普遍选择，在临床应用上还存在瓶颈和障碍。因此，目前为止，NCCN指南和中国指南均没有把联合治疗作为EGFR突变的一线选择，单药一线治疗仍然是目前的主流趋势。

奥希替尼的耐药机制和耐药后治疗研究进展

奥希替尼一线治疗的耐药机制主要包括EGFR信号通路基因突变，如C797S突变;旁路激活突变，如c-MET扩增、HER2改变;EGFR扩增;组织学类型改变，如小细胞肺癌转化等。奥希替尼一线治疗耐药后的治疗方案是大家非常关心的问题，既往对于奥希替尼耐药的患者，我们只能采取化疗，没有其他非常有效的克服耐药的策略。今年的ASCO会议上报道了一些新药，在奥希替尼耐药后治疗上显现出一丝曙光，例如靶向EGFR和cMET的双特异性抗体JNJ-372，在88例可评估患者中，有效率可以达到28%。目前这个药物也计划在中国开展Ⅰ期临床研究，但最终上市仍需要进行更大样本的研究进一步验证。