2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)于11月22~24日在新加坡隆重召开。来自全球肿瘤领域的专家齐聚一堂，共襄盛举，分享最前沿的研究进展。本次大会特别设置了“Challenge Your Expert Session”，专家与听众近距离接触，就预设的热点话题与观众面对面地交流。在讨论主题为“如何管理免疫治疗的毒性”的环节，由Mohamad Farid Harunal Rashid担任主席，荷兰癌症研究所的John Haanen教授带来主题演讲，分享免疫相关不良事件(irAE)的管理经验。

在疗效和毒性之间寻求平衡，irAE或与疗效相关

我们可以接受的免疫治疗毒性是多大?任何抗肿瘤治疗都需要寻求疗效和毒性之间的平衡。我们可以接受的免疫治疗的毒性大小取决于以下几个方面：

第一，取决于治愈率。对于Ⅳ期患者而言，我们可以接受相对更高和更严重的irAE。但对于Ⅱ~Ⅲ期患者(与肿瘤类型有关)，有些患者可以通过手术或其他治疗得到治愈，对irAE的接受度相对更低。第二，取决于irAE对患者生活质量的影响。尤其是一些长期毒性，值得关注。第三，取决于3~5级irAE发生率。目前对于可以接受的毒性程度，并没有很好的cut-off值。第四，取决于非免疫治疗的标准治疗方案的毒副作用发生率。第五，取决于毒性和疗效的相关性。相关研究显示，在接受抗PD-1/L1单抗治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，出现irAE的患者，疗效更优。接受帕博利珠单抗治疗的患者，白癜风的发生与更好的疗效相关。在黑色素瘤中也观察到相似的现象，接受PD-1/L1单抗治疗的患者，irAE与更好的疗效相关。

irAE发生机理未明，多认为是引发多系统多器官自身免疫性疾病

目前对于irAE的管理，国际上已经有了多个相关指南，包括制药公司开发的管理流程，2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布的指南，2017年肿瘤免疫治疗学会(SITC)指南，2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)指南和2018年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南。值得注意的是，上述的指南均不是基于随机临床研究的结果，而是基于对自身免疫性疾病和器官移植的相关推荐，这一领域专家的经验之谈以及根据肿瘤免疫(IO)假定的作用机理制定。

irAE发生的准确机制仍未完全明了，多数认为是引发多系统多器官自身免疫性疾病。自身免疫疾病的特点为非累积性毒性。irAE可累及多器官系统，大多数irAE为轻到中度，但严重或危及生命的irAE也有发生，1%~2%患者死亡。常见毒性包括累及皮肤、呼吸、消化、内分泌及肌肉骨骼等器官;少见毒性包括累及心血管、血液、肾脏、神经和眼。

不同免疫检查点抑制剂irAE的动力学不同，irAE大多随治疗时间延长而缓解

不同免疫检查点抑制剂表现为不同的irAE，其发生时间与有所不同。如接受伊匹木单抗后，不同的irAE发生时间有所不同，皮疹、瘙痒的发生高峰为治疗后第6周;腹泻、结肠炎的发生高峰为治疗后第8周;肝脏毒性发生高峰持续时间较长，从治疗后第7周持续到13周左右，之后明显下降;与之不同，下垂体炎的发生风险从治疗后第7周开始增高，且整个治疗过程，发生风险均较高。抗PD-1单抗的主要irAE包括结肠炎、肝毒性、内分泌功能障碍、皮疹或瘙痒、自身免疫性肾炎和肺炎。不同irAE的发生高峰也有所不同：皮疹或瘙痒、结肠炎和肺炎分别为治疗后第5周、6周和12周;内分泌功能障碍、从治疗后第7周开始持续升高，持续于整个治疗过程;肝脏毒性于第8~14周持续较高;自身免疫性肾炎发生高峰第30周左右。对474例接受纳武利尤单抗患者的安全性进行汇总分析发现，常见毒性发生率依次为皮肤毒性、胃肠道毒性、肝毒性、肺毒性、内分泌系统障碍和肾脏毒性，出现任意级别的irAE的时间分别为治疗后5周、7.3周、7.7周、8.9周、10.4周和15.1周。此外，研究还发现，免疫联合免疫治疗的irAE发生率较免疫单药治疗显着更高，纳武利尤单抗联合依匹木单抗的3~4级irAE发生率接近40%。免疫联合治疗的irAE发生高峰也有所不同。随着治疗时间延长，大多数irAE会得到缓解，皮肤、胃肠、肝脏、内分泌、肺和肾脏毒性缓解的中位时间分别为3.9周、3.6周、4.3周、15.1周、4.5周和1.9周。在诸多irAE中，致命性irAE的发生率较低，报道的发生率为0.3%~1.3%。

irAE的总体管理原则

对irAE的管理，目前常用的指南包括ESMO和NCCN相关指南。指南中指出，对于接受IO治疗的患者，需要做好患者教育、告知其出现毒副作用后，如何向医生汇报，同时医院需要配备相应的处理策略，有相关专科医生可以进行会诊，提供治疗建议。对于IO毒性管理，最重要的是做到以下3点：第一，早期发现;第二，及时、足够的治疗，如免疫相关性肝炎的处理有相应的流程;第三，肿瘤医生为主导的治疗。

总体而言，irAE的处理原则是：对于低级别的不良事件，如1~2级不良事件，密切监测，提供对症处理;对于2级不良事件，可能需要推迟或暂停免疫治疗，直至不良事件缓解至1级或治疗前的基础水平。对于较高级别的不良事件，可能需要给予糖皮质激素治疗，如果需要激素替代治疗，通常需要停用免疫检查点抑制剂治疗，并咨询相关专科医生，考虑住院治疗。对于重度不良事件，需要终止使用免疫治疗;立即开始使用糖皮质激素治疗，例如静脉输注甲强龙直至毒性改善;对于类固醇难治性不良事件，可能需要额外的免疫抑制治疗;咨询相关专科医生，可能需要住院治疗和额外的支持治疗。同时，还可以尝试其他药物或治疗手段，如霉酚酸酯、他克莫司、血浆置换、胸腺细胞球蛋白、IVIG等。此外，近年来，还出现一些新的治疗手段，可以管理原发性免疫相关不良事件，如抗IL-23、IL-12、IL-17、IL-1、IL-6、TNF-α等单抗。

小结

对于免疫检查点抑制剂irAE的管理，首先需要做好风险评估，如AID患者和器官转移人群，有可能出现严重的irAE。irAE可能累及全身任何一个器官，严重程度不一，从1级到5级都有可能。对于出现irAE的患者，需要及时的干预，根据严重程度决定是否停药。此外，在irAE的管理上，需要进行多学科合作，必要时请相关领域专家会诊，共同讨论治疗方案。并根据不良反应的严重程度决定是否使用免疫抑制剂治疗;治疗后症状有所缓解的患者，激素治疗应该逐步减量。对于发生了irAE的患者，需要进行密切的随访。值得注意的是，在irAE的管理上，肿瘤医生需要担当主要职责。

总 结

免疫治疗的发展突飞猛进，临床应用日益广泛，对irAE的管理需求也越来越强烈，John Haanen教授的主题演讲和现场答疑解答了与会者的诸多困惑，现场观众获益匪浅。随着临床研究和临床实践的数据和经验积累，临床医生对irAE的认识将更加深入，管理也将驾轻就熟，最终将会使这一疗法更好地服务于广大患者。