HER2阳性乳腺癌高度依赖HER2蛋白通路生长，因此抗HER2治疗在HER2阳性患者中，异常重要。然而，抗HER2靶向治疗不可避免会出现耐药，其耐药机制如何?耐药后如何治疗?为了助力国家妇幼健康促进行动和癌症防治行动的实施，加强对社会公众和患者有关乳腺癌防治核心知识的宣传，提高对乳腺癌疾病认识和关注度，充分利用“粉红丝带乳腺癌防治月”、“防乳癌宣传日”和“粉红丝带关爱日”。在北京医卫健康公益基金会发起的“'粉红丝带乳腺癌防治月'公益宣教活动”系列活动中。刘运江教授分享曲妥珠单抗耐药的机制及HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗。

曲妥珠单抗耐药的机制及临床上对曲妥珠单抗耐药的定义

临床上，曲妥珠单抗耐药可以分为两种情况。一是如果患者辅助治疗的标准疗程是一年，那么在辅助治疗期间及结束后一年之内复发或转移，二是一线曲妥珠单抗治疗期间疾病进展，这两种情况就称之为耐药。由于这类患者存在对曲妥珠单抗的耐药，因此这类患者在选择药物的时候，遵循二线治疗方案。曲妥珠单抗耐药的机制，主要表现为以下几个方面：第一，基因层面的改变，如P95蛋白过表达或HER2基因其它一些的突变。在这种情况下，HER2蛋白构象改变，影响到曲妥珠单抗与HER2的结合，从而影响疗效。第二，信号通路的变异，如PI3KCA通路相关突变或PTEN缺失等介导的mTOR信号通路激活，这种情况也会产生耐药。

对于在辅助治疗结束一年以后复发的患者，按一线治疗方案进行治疗。目前标准的一线治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶联合方案;二线治疗，国外指南推荐的标准方案为T-DM1，但目前此药尚未在国内上市，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐的首选方案是拉帕替尼+卡培他滨。

目前，国内还有自己的原研新药叫吡咯替尼，从吡咯替尼的Ⅰ期、Ⅱ期研究和2019年ASCO上发表的Ⅲ期临床研究结果来看，吡咯替尼的疗效优于卡培他滨单药治疗。因此，CSCO 乳腺癌诊疗指南将吡咯替尼+卡培他滨也作为可选方案。但考虑到吡咯替尼循证证据尚少，患者的经济负担(吡咯替尼在指南修订时尚未被纳入医保，而拉帕替尼已经纳入医保)等相关因素，因此，推荐等级低于拉帕替尼+卡培他滨。

曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者如何治疗?

抗HER2单抗，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。曲妥珠单抗主要通过抑制HER2蛋白同源二聚体，即非配体途径活化。HER2蛋白还可以通过配体依赖途径活化，如和HER2、HER3形成异源二聚体。帕妥珠单抗主要通过抑制异源二聚体活化。此外，抗体类药物还有一些其它的作用机制，如ADCC作用、抑制新生血管形成等多种作用模式。

患者一旦出现曲妥珠单抗耐药，应该换用其他治疗手段，如使用TKI(酪氨酸激酶抑制剂)类药物，TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化，从而阻断下游信号通路的活化。例如，拉帕替尼能够与HER1、HER2胞内段可逆的结合发挥治疗作用;而neratinib、吡咯替尼，可以和HER1、HER2和HER4不可逆的结合阻断信号通路。这些作用机制上的微妙差异，可能会带来完全不同的临床效果。整体而言，对于曲妥珠单抗耐药的患者，目前T-DM1尚未上市，TKI联合化疗是一线抗HER2治疗耐药后，二线抗HER2治疗的重要选择方案。

HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案选择

针对这类HER2过表达的患者，抗HER2治疗需要始终放在首位，并且应全程坚持抗HER2治疗。也就是说，即使患者疾病进展，持续的抗HER2治疗也相当必要。一些临床前研究和小样本量的临床试验显示，曲妥珠单抗耐药以后，继续使用曲妥珠单抗联合另一种化疗药物，比停用曲妥珠单抗治疗效果更好。

目前，国内已经上市的抗HER2治疗药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和吡咯替尼等。而T-DM1以及T-DM1类似药，国内也在进行相关研究。这些药物都为HER2过表达的患者带来了希望。对于一线抗HER2治疗耐药的患者，目前指南推荐拉帕替尼+卡培他滨或吡咯替尼+卡培他滨作为二线抗HER2方案。未来，抗体偶联药物，如T-DM1或其类似药的上市，将会为二线治疗带来更多选择。

刘运江，主任医师、教授、博士生导师、医学博士，河北医科大学第四医院副院长，中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中华预防医学会妇保分会乳腺疾病预防专家组委员，中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会常委，河北省抗癌协会常务理事，河北省医学会肿瘤学会副主任委员，河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，河北省医学会外科分会乳腺学组组长，河北省肿瘤学会肿瘤转移专业委员会肿瘤心理专业委员会常委，河北省医师协会外科分会常委，《临床外科杂志》、《实用癌症杂志》、《中华医史》等杂志编委、常务编委等。