盐酸埃克替尼是我国第一个自主研发的小分子靶向抗肿瘤Ⅰ类新药，本文就EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗现状、全程管理、TKI联合治疗等热点进行探讨。

EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗现状

EGFR TKI类药物上市到现在接近20年，开创了晚期肺癌精准治疗的先河。截至目前，针对EGFR突变晚期NSCLC，第一代、第二代和第三代药物先后上市。EGFR TKI可以显着延长EGFR敏感突变患者的生存时间，特别是EGFR突变率较高的亚裔患者。

不同的EGFR TKI药物，在疗效、安全性以及后续的耐药机制上都存在差异。临床医生在进行一线治疗决策时需要进行综合考虑。第一代的吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼，在EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗上，与化疗头对头比较，PFS均明显优于化疗，安全性方面，埃克替尼和吉非替尼的副反应更小。目前在临床上一线治疗较多使用第一代药物，3个药物均已进入医保，埃克替尼还有持续赠药，患者经济负担较小。

第二代EGFR TKI有阿法替尼和达可替尼，与第一代相比，第二代药物的PFS稍长，但不良反应较大，如皮疹、 黏膜炎及腹泻等，发生率大概在50～60%。临床上经常会因为不良反应需要减量，因此患者的生活质量可能会受到影响。

第三代药物奥希替尼已经在中国上市，PFS确实较第一代药物更长，中位PFS为18.9个月。在今年ESMO大会上公布的数据显示，OS也取得阳性结果，中位OS为38.6个月。但亚组分析显示，亚洲人群生存获益不明显，单独分析EGFR21号外显子 L858突变患者，奥希替尼的OS也没有明显的获益。其中的原因尚不明确，值得关注。

对于EGFR突变患者，第三代药物作为一线治疗有更长的PFS，但是否能够替代第一代药物直接用于一线可能还需要对患者进行细化分类，同时也需要更多的临床研究及临床实践数据，来评估奥希替尼一线用于中国人群是否有更好的OS获益。此外，第三代药物耐药后靶向治疗可供选择方案较少。在真实世界中，我们会更多的选择第一代药物作为一线治疗，耐药后约50%的患者出现T790M突变，这部分患者后续选择第三代TKI治疗;如未检测到T790M突变，则使用抗血管联合治疗。总体而言，我们期望通过合理的选择药物，给患者带来更好的获益。

埃克替尼在TKI联合用药上的优势

EGFR TKI联合治疗是近年来探讨的热点，主要包括EGFR TKI联合抗血管生成治疗和EGFR TKI联合化疗2种模式。在2018年ASCO大会上，JO25567研究结果更新，治疗组和对照组都得到非常好的数据，中位OS达到47个月左右。JO25567研究不仅在一线治疗上采用EGFR TKI联合抗血管生成治疗的“A+T”模式，在后线治疗的管控也非常好，50%以上的患者接受了三线或四线治疗。由此可见，EGFR突变阳性患者，全程管理的理念特别重要，对延长患者的总生存帮助很大。

除了“A+T”模式外，NEJ009研究采用TKI联合化疗的模式也非常经典。TKI联合化疗在第一阶段有很大的优势，中位PFS达到20.9个月，TKI单药的中位PFS只有11.2个月;但两组的PFS2无显着差异，分别为20.9 vs 20.7个月，需要注意的是，在设计上，联合治疗组的PFS2结果实际上就是PFS1的结果。研究最后，两组又出现OS的巨大差异，联合治疗组取得接近14个月的OS优势(中位OS分别为52.2 vs 38.8个月)。这提示联合治疗可能在初期可以强烈降低肿瘤负荷，对后续长时间的控制和复发时间后移可能有很大的帮助。在2019年ASCO大会上公布的印度研究，也采用TKI联合化疗模式，同样观察到相似的PFS获益，且有延长OS的趋势。

TKI联合化疗或抗血管生成治疗时，需要重点关注如何避免更大的副反应，使患者能长时间接受联合治疗。一种治疗模式在给患者带来生存期延长的同时，生活质量也很重要。纵观第一、二、三代TKI药物，只有埃克替尼具有非常好的安全治疗空间，治疗窗非常宽。基础剂量时就能达到理想的控制作用，且副作用明显更低，使得联合应用有更很大的探索空间，可以和抗血管生成、化疗联合以及进行加量研究。

从FLAURA数据可知，L858R突变患者中，第三代和第一代相比，没有生存优势，说明L858R突变和19del突变不同，治疗效果会差一些。埃克替尼具有非常好的安全治疗窗，既往我们针对L858R突变患者，前瞻性的通过增加埃克替尼的剂量来观察疗效，发现加量后L858R突变患者的PFS与19del患者一致。同时在安全性上，3级以上毒副作用并未明显增加，埃克替尼加量组和常规剂量组在L858R患者以及同期进行的常规剂量19del患者中的安全性相似。未来也可以思考对埃克替尼剂量进行加倍后，再联合抗血管生成或化疗，以期进一步延长PFS。同时还需要探索选择哪些患者进行加量?哪些患者适合接受联合治疗?在基线治疗时进行精准检测，如有伴随基因突变、合并原发耐药或有其它干扰疗效的因素，需要考虑加量或联合治疗，为患者带来PFS和OS的进一步获益。

埃克替尼未来的研究方向

随着对EGFR TKI研究的深入，EGFR 19del与L858R突变在治疗反应上的差异性越来越引起重视，需要在基线时对患者的基因状态全貌有所了解。

国产原研药物埃克替尼在疗效不劣甚至略优的情况下，毒副反应占有极大优势。如何让埃克替尼发挥更大的作用，造福中国老百姓，值得探索。基于FLAURA研究，国家药品监督管理局(NMPA)批准了奥希替尼一线用于中国EGFR突变阳性患者，提供了更多选择。但在亚裔人群和L858R突变的患者中，第三代药物用于一线，OS并不强过第一代EGFR TKI。在既往所有TKI研究，L858R患者几乎都出现劣于19del突变的疗效。

张树才教授进行的Increase研究，利用埃克替尼副作用极低，加量使用毒性几乎不增加的特点，实现了21 L858R突变和19del突变患者等同的疗效。北京协和医院的研究发现埃克替尼耐药的患者，T790M突变占绝大部分，这些患者后续可以接受第三代药物治疗。另外，FLAURA研究中，第一代TKI失败后接受二线治疗的患者比例很低，美国人群不到20%。设想一下，如果让更多一线接受第一代TKI的患者后续能够接受第三代药物治疗，最终结果会如何?对于这项工作，贝达药业责无旁贷。

联合治疗取得了非常好的结果，埃克替尼是否也会取得这样的结果，临床医生必须回答这个问题。此外，哪些患者适合联合，哪些患者适合加量，也值得探索。对于同时合并其他共存突变的患者，如KRAS突变、TP53突变、DDR1突变等，单独使用TKI的疗效如何?是否需要联合治疗?我个人认为埃克替尼具有非常好的应用前景，但有大量的工作需要做。

EGFR突变患者全程管理的考量

目前EGFR TKI可谓“三代同堂”，我们有众多的药物选择，这对临床医生和患者而言，是一个巨大的利好。意味着患者有越来越多的选择机会，有机会活得越来越长、越来越好，对患者进行全程管理非常重要。很多TKI在研发过程中，面临快速上市的问题，快速研发快速审批，很多药物的研究剂量并不是最佳有效剂量，多是选择最大耐受剂量，而埃克替尼选择的是最佳生物有效剂量，有很大的增量空间。张树才教授进行的增量研究，也尚未达到最大耐受剂量。

从三位专家意见看，目前对于EGFR突变患者一线治疗的最佳选择，尚无定论。第一代、二代、三代药物各有利弊。第三代TKI一线使用的数据，中国人群还非常欠缺的。虽然奥希替尼已经在我国获批了一线适应证，让我们有了更多选择，但并不代表它我们会像美国一样，几乎所有的突变人群都直接选用第三代。在中国有“1+3”，“2+3”和“3+X”模式。我们需要探索针对不同的人群，进行更好的全程管理。在全程管理中，需要考虑哪些因素?刚刚张树才教授介绍了埃克替尼增量的研究，增量后的患者在耐药机制上是否有所不同?

Increase研究后续进行了动态耐药机制监测，这部分数据还未完全成熟，待数据出来后，会及时公布结果。理论上看，常规剂量下19del突变患者比21 L858R点突变患者的PFS更长，耐药后T790M突变比例也更高，这可能与治疗时间有关。治疗时间越长， T790M突变机会越大。加量后可以延长PFS，可能会提高T790M突变率，对后线治疗选择有很大帮助。

患者的生存期延长受到多个因素影响。初期病灶缓解程度和后线治疗都非常重要。JO25567研究中，一线联合治疗可取得更长的PFS，且肿瘤缓解幅度或肿瘤负荷降低更明显，使得患者后续可以取得很长时间的稳定期。在JO25567研究中，接受四线治疗的患者比例达到50%以上，非常不容易。中国很多患者能够接受三线治疗就非常不错。因此，患者的整个治疗安排顺序非常重要。PFS不能代表患者的总生存，后线治疗或PFS的叠加对患者的全程OS有很大的帮助。一线联合治疗以及接受后线治疗，是延长病人生存的重要方式。埃克替尼的优势是安全剂量空间很大，长期治疗的安全性和耐受性更好。

EGFR TKI作为一线治疗的证据已经非常广泛、深入。在临床诊疗上，如何运用这些数据，结合医生的智慧和经验，为患者进行个体化的管理和治疗，非常重要。北京协和医院肺癌中心已经立项，对EGFR突变阳性患者进行强管理和长管理。强管理，就是在每一个点上，尤其是第一拳，重拳出击，接下来的强管理就是做到尽量精准;长管理，就是要让病人能够在适合的时机得到恰当的治疗，不要错失治疗机会。

贝达药业埃克替尼发源地在浙江杭州，国家政策也比较好，埃克替尼很早便已经进入浙江省医保，患者获益非常多。在临床实践中，我们需要做到更精准、细化的全程管理。首先除了疗效管理，安全性也很重要。第二，虽然TKI处于“三代同堂”，对大部分患者，还是会选择第一代先用。第一代药物进入医保后价格非常便宜，特别是埃克替尼还有赠药，有益于长期获益的患者。第三，约40%的耐药患者会出现脑转移，我们应该及时定期的进行MRI检查，早期发现、尽早干预，让患者的生存时间更长，后续治疗机会更多。

奥希替尼研究显示L858R突变患者和亚洲人群，OS没有获益。这类患者，是否直接将第三代TKI用于一线治疗，值得考虑。在临床真实世界中，我们会更多选择埃克替尼。既往研究探索了在常规剂量下SD的患者中，进行埃克替尼加量，发现加量以后的安全性非常好。未来埃克替尼还值得更多探索，包括安全性、联合治疗等。部分患者使用埃克替尼单药治疗五年，生活质量仍然很好，对于这些患者不需要进行联合。对于一些有共存基因突变、病灶特别大、症状非常明显的患者，“A+T”或靶向联合化疗都是非常好的选择。在全程治疗中，疗效和生活质量都值得关注，同时需要让患者有更多的机会接受后续治疗，进一步延长OS。