HER2阳性乳腺癌是重要的浸润性乳腺癌亚型，也是精准医疗应用于乳腺癌的最成功范例之一。目前，曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准疗法。多项研究探索了辅助抗HER2治疗的最优化方案。在2019年ESMO大会上，来自德国慕尼黑大学乳腺癌中心Nadia Harbeck教授带来了“HER2阳性早期乳腺癌最佳辅助治疗方案”的主题演讲，以下为您带来主要观点。

Nadia Harbeck教授主要从辅助抗HER2治疗的方案选择、治疗时长、个体化辅助治疗(新辅助后pCR和非pCR患者)、和未来展望几个方面展开介绍。

辅助抗HER2治疗的方案选择和治疗时长

HER2阳性乳腺癌是乳腺癌发病中常见的类型，约占乳腺癌1/4左右。HERA、BCIRG 006和NSABP B-31等多项研究证实，曲妥珠单抗治疗一年可以显着降低HER2阳性患者等复发风险。HERA研究中还探索了更长时间的辅助抗HER2治疗，对比曲妥珠单抗辅助治疗1年和2年，结果显示延长治疗时间并没有给患者带来更好的生存优势。既然延长疗程不能带来获益，那么短疗程抗HER2治疗(如6个月、9周等)是否能实现与标准1年治疗相同或相似的疗效呢?研究者进行了多项非劣性设计的短疗程抗HER2治疗临床试验。早期的PHARE研究(6个月 vs 12个月)、HORG研究(6个月 vs 12个月)、Short-HER研究(9周 vs 12个月)以及SOLD(9周 vs 12个月)均为阴性结果;而PerSephone研究(6个月 vs 12个月)达到了非劣效性终点，但既定的亚组分析显示，ER-、接受紫杉类为基础化疗、新辅助化疗以及化疗和曲妥珠单抗同步治疗患者，12个月的辅助抗HER2治疗效果更优。

短程抗HER2治疗，研究结果不一

除了治疗时长的探索，在治疗方案上，也进行了相关研究。APHINITY研究在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗进行双靶向辅助治疗，获得显着生存改善，尤其是HR-和/或N+患者。此外，ExteNET研究显示，在完成曲妥珠单抗1年辅助治疗后继续强化neratinib治疗也看到生存改善，且不会降低患者的生活质量，激素受体阳性人群获益更显着。

个体化辅助治疗： 新辅助后pCR和non-pCR患者

KATHERINE研究在新辅助治疗之后，筛选出一些高危人群，进行T-DM1和曲妥珠单抗辅助治疗对比。结果显示，对于新辅助治疗后有残余肿瘤病灶(乳腺和/或腋窝淋巴结内浸润性癌)的 HER2 阳性早期乳腺癌，辅助治疗阶段使用 T-DM1 与使用曲妥珠单抗相比，可以显着降低疾病复发或死亡风险(无浸润性疾病生存，iDFS)，3年iDFS率提高11.3%。KATHERINE临床研究通过新辅助治疗筛选出没有达到pCR的患者，这种筛选高危人群的模式现在越来越被大家所采用。然而，取得pCR的患者也有可能出现复发，探索性分析提示，最初的肿瘤负荷(肿瘤大小和淋巴结状态)以及组织学类型是患者生存的长期预后因素。

基于上述研究证据，2019年AGO推荐：新辅助治疗后取得pCR的低危患者，可以考虑完成12个月的曲妥珠单抗辅助治疗;高危患者(如HR-/N+)推荐接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗12个月。新辅助治疗后non-pCR的患者，辅助治疗推荐完成14周期的T-DM1治疗;HR+患者可以考虑在曲妥珠单抗治疗1年后接受来替尼治疗或接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗12个月。

那么对于HER2阳性患者是否都需要接受新辅助治疗呢?APT研究对于淋巴结阳性，肿瘤直径小于3 cm的低危患者做出了减法的尝试。结果表明，行紫杉醇+曲妥珠单抗单周方案12个周期序贯曲妥珠单抗13周期的7年DFS也可以达到93.3%。

目前，对于HER2阳性早期乳腺癌，如果是≥ cT2cN0，建议接受新辅助化疗+双靶向抗HER2治疗，手术证实pCR的患者继续接受曲妥珠单抗治疗1年(N+/HR-患者接受同时联合帕妥珠单抗)，非pCR的患者接受T-DM1治疗。如果为cT1cN0的患者，可以考虑直接手术，术后证实为pT1pN0的患者，可以考虑辅助紫杉醇单周方案12个周期联合1年曲妥珠单抗治疗;术后为pT1pN+的患者，需要接受辅助化疗联合1年双靶向抗HER2治疗。

HER2阳性早期乳腺癌，加法和减法，如何前行?

目前，在HER2+患者中的减法治疗主要在于免去化疗：如在HER2+/HR-患者中探索了双靶向抗HER2治疗联合或不联合化疗(紫杉醇每周方案);在HER2/ HR+患者中探索T-DM1联合或不联合内分泌治疗。WSG Triple-Positive 2研究在三阳性患者中探索了化疗或不化疗的12周新辅助治疗方案，并根据化疗方案确定辅助治疗时的化疗时长。KRISTINE研究中，新辅助治疗取得pCR的患者，TCH+P和T-DM1+P方案的3年iDFS率无显着差异;但在未取得pCR的患者中，T-DM1+P方案的3年iDFS率更优。

总体而言，目前对于HER2+早期乳腺癌辅助治疗的加减法主要表现在：化疗做减法，抗HER2治疗的减法(包括治疗方案和治疗疗程)以及non-pCR患者的加法。