近20年来，肺癌的治疗发生了翻天覆地的变化，当前肺癌的治疗手段愈加丰富，抗血管生成治疗作为其中之一，在肺癌的治疗中不可或缺。分享抗血管生成治疗药物在肺癌治疗中的应用现状和发展趋势，同时探讨不同类别抗血管生成药物之间不良反应的差异。

30年如白驹过隙，肺癌诊疗发展变化巨大

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，临床中很多非小细胞肺癌(NSCLC)患者在诊断时已属于晚期。整体而言，肺癌的治疗随着时间的推移，逐渐向前发展。30年前，在我入职时，肺癌的治疗只有化疗，同时患者从化疗中取得的获益也比较小，很多临床医生不愿意从事肺癌的诊疗工作，做一名肺癌的医生。

随着医学的发展，21世纪初，靶向治疗、抗血管生成治疗药物陆续出现，尤其是靶向治疗的出现，为驱动基因阳性的NSCLC患者带来显着的获益。最近几年，免疫治疗的出现，同样带来巨大的变化，改变了驱动基因阴性NSCLC患者的临床实践，并且为部分患者带来长期生存。

当前肺癌的治疗越发精准，而精准治疗的前提是精准诊断。随着分子生物学的发展，对于肺癌的分子分型有了更多的探索，在晚期NSCLC的临床实践中，只有区分患者的驱动基因突变状态，才能更好地制定下一步的治疗策略。当前对于驱动基因阳性的患者，靶向治疗是首选，同时对于合适的人群，还可以考虑联合治疗，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)与化疗的联合，与抗血管生成治疗的联合。而对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗逐步取代化疗成为新的标准治疗，而抗血管生成治疗与化疗的联合同样是重要的治疗手段，此外抗血管生成治疗与免疫治疗的联合也是重要的探索方向。

当前多种治疗手段相互结合，让NSCLC的治疗大步向前，迈上新的台阶。在延长患者总生存时间的同时，降低毒副作用，为患者带来生活质量的改善。当前从事肺癌诊疗工作的医生团队大大增加，肿瘤科、外科、呼吸科、放疗科等，多学科的队伍共同助力肺癌诊疗的发展，更好的服务于患者。

抗血管生成治疗在肺癌的治疗中不可或缺

在众多的治疗手段中，抗血管生成治疗发挥着非常重要的作用，是具有非常特殊地位的治疗方法，在肺癌的治疗中不可或缺。抗血管生成治疗从最初的与化疗联合应用于肺癌的治疗，到近年来进一步的发展，与更多的治疗方式进行联合，如靶向治疗、免疫治疗，通过联合发挥协同作用，增强抗肿瘤疗效。

国内自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼，能够有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。目前安罗替尼获国家药品监督管理局(NMPA)批准治疗晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌和软组织肉瘤三个适应证，为这部分患者的治疗提供了新的治疗选择。

大分子与小分子抗血管生成药物在不良反应上的差异

当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：1)靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体，如贝伐珠单抗;2)靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI，如安罗替尼;3)重组人血管内皮抑制素，如国产的恩度。当前在肺癌领域，安罗替尼是国内唯一获批上市的多靶点小分子TKI。

临床实践中贝伐珠单抗和安罗替尼应用更为普遍，在药物不良反应方面，二者较为常见的是高血压和蛋白尿。早期的临床试验显示，贝伐珠单抗有一些出血的风险，因此对于肺鳞癌患者，不建议使用，在贝伐珠单抗的药物说明书中，也明确指出不能用于肺鳞癌患者的治疗。此外，贝伐珠单抗的不良反应还包括血栓栓塞事件，因此对于存在动脉血栓栓塞事件风险、有动脉血栓栓塞史、 或年龄>65岁以及易发血管病(如心脏支架植入史)的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重。

安罗替尼出血风险更低，其在肺鳞癌(中央型肺鳞癌除外)和非鳞癌患者中均可以应用。尽管其也有一些与大分子药物不同的副作用，如手足皮肤反应、食欲减退等，但通过良好的管理，进行药物剂量调整或对症处理，能够很好地控制相关不良反应。

安罗替尼用于晚期NSCLC一线治疗值得期待

众所周知，既往的研究显示，大分子的单克隆抗体，贝伐珠单抗类药物，单药用于NSCLC的治疗，所取得的临床试验结果是阴性的。安罗替尼作为单药使用，目前在NSCLC三线治疗上取得非常好的疗效，改善了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，带来双重获益。安罗替尼疗效优异，将其治疗前移，可能会有更好的结果，为更多的患者带来获益，这也是临床医生和患者所共同期盼的。

安罗替尼亲和性非常好，目前在晚期NSCLC的一线治疗中开展着多项联合治疗临床研究，在最近结束的世界肺癌大会(WCLC)上，公布了多项的最新研究结果。其中由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授牵头的一项Ⅰb期临床研究，将安罗替尼与信迪利单抗联合直接用于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗，取得非常令人惊喜的初步结果，主要研究终点客观缓解率(ORR)高达72.7%，同时疾病控制率(DCR)达100%。

安罗替尼联合信迪利单抗Ⅰb期临床研究主要终点分析

目前免疫治疗异常火热，而安罗替尼有望成为免疫治疗非常好的搭档，发挥协同作用，增强抗肿瘤疗效，是非常重要的研究方向，也期待有更多研究数据的公布，进一步充实循证医学证据。除此之外，在EGFR突变阳性晚期NSCLC人群中，韩宝惠教授牵头的另一项研究，将安罗替尼与第一代EGFR-TKI厄洛替尼联合用于一线治疗，同样取得较好的疗效。结果显示对27例患者进行疗效评估，ORR高达为92.6%，DCR达100%，同时安罗替尼联合厄洛替尼显示出可耐受的安全性，再次提示了安罗替尼在晚期NSCLC一线联合治疗中的潜力。

相比NSCLC，小细胞肺癌的治疗效果更差，目前我们中心也正在尝试进行一些临床研究，将安罗替尼用于小细胞肺癌的一线联合治疗，希望患者的1年总生存率能够超过50%，这样就能够在现有的治疗基础上有非常大的提高。

赵艳秋 主任医师 教授，河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科一病区主任，河南省肿瘤医院肺癌、食管癌首席专家组成员，中国抗癌协会食管癌专业委员会委员，河南省医学会内科专业委员会常委，河南省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主委，河南省抗癌协会化疗专业委员会常委。