八年磨一剑，ADJUVANT研究开辟了非小细胞肺癌(NSCLC)辅助治疗的新领域，一改EGFR-TKI靶向治疗药物用于晚期患者治疗的现状，将EGFR-TKI治疗从疾病的晚期推向早期阶段，即术后辅助治疗领域。对于EGFR突变阳性II～IIIA期(N1～N2)NSCLC患者，术后辅助EGFR-TKI吉非替尼治疗，可显着延长患者的无病生存期(DFS)，但也发现，不同的患者，其临床获益存在差异。为了回答这个问题，广东省人民医院吴一龙教授团队，对纳入ADJUVANT研究中患者的基线样本进行了NGS检测和综合的数据分析，筛选出与不同的辅助治疗方案疗效相关的关键生物标志物，并构建了MEDUSA综合评分模型，以精准划分不同辅助治疗方案的最佳获益人群。研究成果成功入选2019年欧洲肿瘤学会年会(ESMO)的Poster Discussion环节。

        ADJUVANT研究将EGFR TKI推向治疗EGFR突变阳性NSCLC的“前沿阵地”

        ADJUVANT研究是一项对比吉非替尼和长春瑞滨联合顺铂(VP)辅助治疗EGFR突变阳性Ⅱ～ⅢA期(N1～N2)NSCLC的有效性和安全性的大型Ⅲ期临床试验(CTONG 1104)。研究从提出设想到成果发表历时8年，自首次亮相于2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)起就备受瞩目。在ADJUVANT研究之前，BR19、RADIANT等研究同样尝试探讨EGFR-TKI在辅助治疗中的疗效，但均未获得预期的研究结果。而ADJUVANT研究锁定接受根治性手术切除的Ⅱ～ⅢA期(N1～N2)NSCLC、且伴有EGFR突变(19外显子缺失和 21外显子L858R突变)的患者作为研究对象，以DFS作为主要研究终点。最终222例患者入组(自2011年9月19日至2014年4月24日)，随机1：1接受吉非替尼(250mg每日一次)，24个月;或临床指南推荐的辅助化疗标准方案，长春瑞滨(25mg/m2，d1，d8)联合顺铂(75mg/m2 d1)治疗4个周期(Q3W)。至研究结束，吉非替尼和 VP 组的中位治疗时间分别为 21.9个月和4个周期，两组中位随访36.5个月。

        该研究结果表明，对于接受根治性手术切除的EGFR突变Ⅱ～ⅢA期(N1～N2)NSCLC，与VP方案的辅助治疗相比，使用吉非替尼辅助治疗，患者的DFS得到显着延长(吉非替尼组和VP组的中位DFS：28.7个月 vs 18.0个月)，疾病复发和死亡风险降低40%(HR 0.60，P=0.0054)。吉非替尼组的3年DFS率显着优于VP组(34.0% vs 27.0%;P=0.013)。亚组分析显示，吉非替尼组中患者的淋巴结状态(pN1/N2)与DFS显着相关(P<0.05)。在安全性方面，吉非替尼组的3级及以上的不良事件发生率显着低于VP组(12.3% vs 48.3%;P<0.001)。

        ADJUVANT研究作为众多辅助靶向治疗中的一股清流，逆流而上打破了“辅助靶向疗效不明确”的结论。ADJUVANT研究结果提示，无论在疗效以及安全性方面，吉非替尼都是EGFR突变阳性Ⅱ～ⅢA期(N1～N2)NSCLC患者术后辅助治疗的最佳选择。但是，研究者也发现不同患者的临床获益不尽相同。为了更精准的预测和划分不同辅助治疗方案的最佳获益人群，研究者基于ADJUVANT研究中患者的基线样本，采用大panel进行NGS检测并对这些患者的肿瘤基因组学数据进行全面、深入的分析，最终构建出用于指导辅助治疗临床决策的工具：MEDUSA综合评分模型(Multiple-biomarker Evaluation to Determine the Utilization of Specific Adjuvant therapy，即通过多种生物标志物的评估，以确定最佳的术后辅助治疗方案)。

        MEDUSA综合评分模型将精准定义EGFR突变阳性早期NSCLC的术后辅助治疗模式

        为了找到更适合接受辅助EGFR-TKI治疗的人群，如何为患者提供更精准的辅助治疗方案亟待进一步探索。为此，广东省人民医院吴一龙教授团队在本届ESMO大会上公布了MEDUSA综合评分模型的结果。本项分析纳入了来自ADJUVANT研究中的171例患者的基线样本(吉非替尼组，n=95;VP组，n=76)。研究者采用大panel进行NGS检测，利用Cox回归等严谨的统计学分析，逐项鉴定可预测不同辅助治疗方案疗效的生物标志物，并建立多基因综合评分的预测模型。通过研究分析，最终鉴定出：TP53，NKX2-1，CDK4， MYC以及基因RB1是具有预测辅助治疗疗效(DFS)的生物标志物。值得注意的是，其中RB1突变提示患者更倾向于从VP的辅助治疗方案中获益，而TP53基因第4、5外显子突变、NKX2-1，CDK4和MYC基因扩增则可能提示患者将从辅助EGFR-TKI吉非替尼的靶向治疗中获益。

        最终，基于以上鉴定发现的生物标志物，研究者通过算法构建了MEDUSA综合评分模型。同时，对于整体研究队列(n=171)而言，接受吉非替尼辅助治疗，患者的DFS获益显着优于接受VP化疗的获益[HR 0.54 (95%CI 0.36～0.79)， P=0.0016]。依据评分将患者分为3组：吉非替尼高度敏感组(SG， n=60)、吉非替尼中度敏感组(MG， n=87)和VP敏感组(VP， n=24)。其中，评分≤-0.5时(SG组)，与VP化疗作为辅助治疗相比，吉非替尼作为辅助治疗，患者的DFS获益更显着，风险比(HR)为0.21(95% CI： 0.10～0.44)，获益情况相对于整体研究队列更加显着;评分位于-0.5～0.5区间时(MG组)，与VP化疗作为辅助治疗相比，吉非替尼作为辅助治疗，患者的DFS获益更多，HR为0.61(95% CI：0.35～1.07)，获益情况与整体队列获益情况相似;而当评分≥0.5时(VP组)，VP化疗作为辅助治疗的疗效显着优于吉非替尼作为辅助治疗的疗效， HR为3.06(95% CI：0.99～9.53)。

        EGFR-TKI吉非替尼在EGFR突变阳性Ⅱ～ⅢA期(N1～N2)NSCLC术后辅助治疗中的重要性已无需赘述，但在当前精准医学治疗的理念下，依靠单一的生物标志物进行分组，可能无法完全涵盖肿瘤的异质性特征。如何更为精准的选择合适的患者和治疗方案，是所有治疗领域都需认真思考和回答的问题。MEDUSA综合评分模型给了我们一个很好的启发，利用多个基因标志物将EGFR突变阳性Ⅱ～ⅢA期(N1～N2)NSCLC术后辅助治疗的获益人群进一步精准和细分。我们相信该模型的确立，将为我们探讨如何针对特定人群选择不同的个性化、精准化治疗方案以及如何进行疗效的精确预测，提供了很好的范例和参考。

        点评：

        吴一龙，肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者，广东省人民医院(GGH)终身主任，国家肺癌质控中心主任，广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长，广东省肺癌转化医学重点实验室主任，吴阶平基金会肿瘤医学部会长，中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长，中国医师协会精准医学专委会副主任委员，广东省临床试验协会(GACT)会长，中国胸部肿瘤协作组(CTONG)主席，国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员，国际分期委员会前委员，欧洲肿瘤学会(ESMO)中国区总代表。

        本届ESMO年会，我们发布了ADJUVANT研究的第3个研究结果。我们通过探索、筛选及深入分析后，制定出这样的基因组合评分模型，用于精准预测不同辅助治疗方案的获益情况。之所以会开发这个模型，是因为之前我们公布了ADJUVANT研究辅助EGFR-TKI靶向治疗获益的结果后，很多人都提出了进一步的疑问，是不是所有的EGFR突变阳性早期NSCLC患者均能从术后辅助EGFR-TKI治疗中获益呢?如何筛选出真正的获益人群，更精准地开展辅助治疗，成为我们下一步要解决的问题。因此，我们通过探索发现了这样的生物标志物的组合，通过算法和深度学习，用于精准预测不同辅助治疗方案的疗效，命名为MEDUSA模型。

        通过MEDUSA模型设定的标准，我们将患者分为3组，其中SG组(约占总研究队列的1/3)接受辅助靶向治疗对疗效的提升效果最好，甚至可以通过模型预测这部分人群的DFS 。MG组人群比例为40%左右，这部分人群选择靶向辅助治疗的DFS略优于化疗辅助治疗。对于这类人群，我更倾向于向患者推荐毒副作用更小的靶向治疗，并且我们可以看到靶向治疗可以明显的延长DFS。VP组患者约占20%左右，这组患者基因突变情况差异非常大，辅助靶向治疗的效果不及辅助化疗，比如说其中很大一部分人群携带有RB1突变，这类患者对化疗的敏感性优于靶向治疗。

        本次公布的CTONG 1104研究的第3个成果，为我们更精准地为患者开展辅助治疗作出了贡献。然而，正如评论专家所言，我们更希望将来MEDUSA模型能够精准地预测患者的总生存。当前靠单一生物标志物来预测患者的生存预后面临诸多挑战，未来的方向应当是对多种基因进行重新分类、筛选、组合，通过多基因构建的体系来开展精准的预后预测和精准治疗。