2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在西班牙巴塞罗那盛大召开，众多最新研究结果公布，再次吸引全世界肿瘤专家学者的关注。过往几年，在ESMO大会上，肾癌领域重磅研究不断，本次大会上又有哪些最新进展呢?在会议现场，有幸采访到北京大学肿瘤医院的盛锡楠教授，介绍肾癌领域的最新进展，同时探讨当前靶向治疗在肾癌中的地位。

        盛锡楠，副主任医师，副教授，硕士研究生导师 ，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任，中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书，中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常委，中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专家委员会委员，《CSCO肾癌诊治指南2019版》执笔人，中国抗癌协会青年理事会常务理事，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委、中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组副组长，北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员。

        三大方面看ESMO肾癌领域研究进展

        ESMO年会备受瞩目，在晚期肾癌领域，近年来多项重磅研究在ESMO年会上公布。例如2017年公布的头对头比较纳武利尤单抗联合Ipilimumab和舒尼替尼一线治疗晚期或转移性肾细胞癌checkmate-214研究，2018年公布的Avelumab联合阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌的JAVELIN Renal 101研究等。

        纵观泌尿系统肿瘤领域，肾癌在过去的10年经历快速发展，靶向治疗药物层出不穷，同时近2～3年来免疫治疗、免疫联合靶向治疗的相关研究结果陆续公布。整体而言，相较于前列腺癌或膀胱尿路上皮癌，今年ESMO年会上，肾癌领域的亮点稍感欠缺，主要关注点局限在：1)中高危肾细胞癌患者的术后辅助治疗，如SORCE研究;2)晚期肾细胞癌既往的一些大型临床研究的亚组分析、生物标记物的分析结果;3)有关于新靶点的早期临床研究，如HIF抑制剂、Telaglenastat与依维莫司联合用于晚期或转移性肾细胞癌。

        多次折戟沉沙，高危肾细胞癌辅助靶向治疗命途多舛

        在肾癌领域，本次ESMO大会上SORCE研究受到的关注度最高，该研究探索了索拉非尼在中高危肾细胞癌患者的术后辅助治疗中的应用，对比安慰剂，观察索拉非尼应用1年或者3年，能否改善患者的术后无疾病生存期(DFS)。SORCE研究是近年来在中高危肾细胞癌术后辅助靶向治疗上的第5个临床研究，从最早期的ASSURE研究将舒尼替尼和索拉非尼用于高危肾细胞癌辅助治疗取得阴性结果，后续像舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼的一系列辅助临床研究，大部分都失败了。尽管S-TRAC中舒尼替尼辅助治疗取得阳性结果，并且在美国FDA获得肾细胞癌辅助治疗的适应证，但由于缺乏生存获益等因素，国外指南也渐渐地其被推荐的级别降低，因而并未得到广泛的认可。

        SORCE研究在设计之初考虑到药物剂量强度问题，共设计了三组，包括索拉非尼术后辅助治疗3年、辅助治疗1年，以及安慰剂组对照。研究时间跨度长，随访了将近10年的时间。基于先前的研究结果，尤其是ASSURE研究发现1年的索拉非尼辅助治疗失败，因此SORCE研究后续将主要研究终点调整为接受索拉非尼治疗3年的DFS。本次大会公布的研究结果显示，不论是索拉非尼辅助治疗1年还是3年，与安慰剂组相比，均未改善患者的DFS，意味着将辅助治疗时间增加至3年后，仍未有明确的获益。

        诸如ASSURE研究、S-TRAC研究、PROTECT研究、ATLAS研究等，虽然辅助靶向治疗的研究前赴后继，但正如同去年ESMO年会所报道，靶向治疗其实对于高危肾细胞癌的术后辅助治疗，意义有限，这一点应该慢慢地得到认识。对于辅助治疗阶段，靶向治疗的时代已经过去。

        当前肾癌的治疗已经进入免疫治疗或者免疫联合靶向治疗的时代，免疫治疗是否更合适作为术后辅助治疗?当前相关的临床研究正在陆续开展，预计在未来的3～5年会有结果。相较于靶向治疗，基于免疫治疗特殊的作用机制，免疫治疗可能比靶向治疗更优，但一切均需要以临床数据为准。未来肯定将有更为准确的分层治疗，通过对患者人群进行更为精细的区分，选择更有可能获益的患者给予辅助治疗，同时通过精准的分层分析，挑选出更能从免疫治疗中获益的优势人群。

        靶向治疗地位仍在，索拉非尼尤为经典

        近年来肾癌领域治疗的发展，主要还是基于免疫治疗的快速发展。自2015年纳武利尤单抗被批准用于晚期肾细胞癌的二线治疗，再到当前的一线治疗，陆续发现，其实免疫治疗单药并未突破靶向治疗的疗效。因此多项一线治疗临床研究均采取了免疫治疗与靶向治疗联合的模式，包括IMmotion151研究、JAVELIN Renal 101研究以及KETNOTE-426研究结果均表明，免疫检查点抑制剂联合靶向药物，要优于传统靶向药物，因此目前晚期肾细胞癌的一线治疗逐渐以免疫联合靶向药物为主。

        那么问题来了，是否靶向药物单独治疗已失去用武之地呢?在上述的的多项临床试验中，整体而言联合治疗优于单独的靶向治疗，但从研究的亚组分析中同样发现，中高危晚期肾细胞癌患者从联合治疗中获益更多;而低危患者或者合并像肺转移对靶向治疗特别敏感的优势人群的中危患者，同样能从靶向治疗中获益，而且对于这部分患者，即使联合免疫治疗，也并不比靶向治疗更具优势，因此对这部分人群，靶向治疗依然是主要治疗选择。

        目前国内有多个靶向药物，并已进入国家医保目录，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼是当前晚期肾细胞癌一线治疗最主要的三个靶向药物，在临床实践中经过长时间的考验，在低危或肺转移的中危患者中有确切的疗效，尤其是第一个靶向药物索拉非尼，已上市10余年时间。国外的指南虽然将索拉非尼从一线治疗逐渐推荐到二线治疗，但恰恰相反，对比在中国、日本、韩国等东亚国家中的临床研究，发现索拉非尼在东亚人群中的疗效要优于欧美人群，因此索拉非尼在中国仍然是得到CSCO肾癌诊疗指南的一线治疗推荐，一线接受索拉非尼治疗依然有不错的疗效。

        整体而言，对于晚期肾细胞癌的治疗，靶向治疗药物经过临床研究，通过临床实践的反馈，再回到真实世界的数据分析，我们会发现只有经过大规模的临床实践，治疗药物、治疗方案才能得到更好的认可。因此对于晚期肾癌，靶向治疗仍然是非常重要的选择。