最初人们认为全身麻醉药对中枢神经系统(CNS)的影响是可逆的，不会对大脑造成长期不良影响，但越来越多的动物实验显示，在发育早期长时间、多次接触全身麻醉药可导致CNS神经元凋亡及行为学改变;在老年期接受全身麻醉也会对术后认知水平造成影响。然而，全身麻醉药引起神经毒性的机制尚未完全阐明，所以其对术后精神行为及认知功能改变的影响及其机制也一直是研究的热点，特别是在脑发育期及脑退化期。现对全身麻醉药物对发育期大脑和老年人脑神经毒性的研究进展，以及临床常见的几种全身麻醉术后精神行为及认知水平改变的临床表现和相对应的防治措施做一综述。

1.全身麻醉药产生神经毒性的可能机制

我们临床上常用的各种全身麻醉药虽然作用机制不尽相同，但是效应相似，都是通过改变γ-氨基丁酸(GABA)和/或N-甲基天冬氨酸(NMDA)受体突触递质释放，从而抑制神经元活力，产生麻醉作用。而这些受体在大脑发育过程中及学习记忆等起到非常重要的作用。另外，人们逐渐认识到大脑功能在麻醉过后仍有改变，特别是婴幼儿和老年人。

1)全身麻醉药对发育期大脑神经毒性的可能分子机制：全身麻醉药导致发育期大脑神经毒性的可能分子机制：神经元凋亡，神经元增殖分化异常，突触和树突棘形成减少。除了以上机制，自噬也被认为可能参与麻醉导致的神经毒性。另外，产生神经毒性的可能分子机制包括神经突触受体改变、脑神经营养因子(BDNF)信号转导受损、线粒体功能损害、中枢神经系统炎性反应、Tau蛋白过度磷酸化等。

2)全身麻醉药对老年人大脑神经毒性的可能机制：相比于对发育期大脑神经毒性的动物研究，全身麻醉药对老年人大脑影响的研究相对较少。有研究显示全身麻醉同样导致成年人大脑神经元凋亡，特别是海马区的神经元凋亡，因而我们可以认为其区域的神经元凋亡与老年人认知和记忆改变有很大联系。

全身麻醉药对老年人大脑神经毒性的分子机制其实与发育期脑神经毒性的分子机制有相似之处，包括GABA受体过度兴奋、中枢神经系统炎性反应、Tau蛋白过度磷酸化等。另外，研究最多也是最不同的分子机制就是β淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid precursor protein，β-APP)的生成降解过程异常，这在阿尔兹海默病的发病中起重要作用。

有趣的是，与一向认为的β淀粉样蛋白(Aβ)寡聚物具有的细胞毒性相反，有研究发现Aβ的寡聚化还可以具有对固有免疫的保护作用，能对抗体内微生物和蠕虫的感染，这使我们对Aβ扮演的双重角色有待更全面的认识。

2.全身麻醉药与术后精神行为和认知功能的关系

1)全身麻醉药与婴幼儿术后精神行为和认知功能的关系：目前已有大量的动物实验指出幼年接受全身麻醉会影响神经发育，可伴有持久的学习记忆损害，对认知及行为产生影响。另外几项关于非人类灵长类动物的研究支持在出生早期重复接受全身麻醉暴露会对灵长类动物产生远期的情绪反应和行为学改变。但从动物实验得到的结论外推至人类有其局限性。目前关于人类的研究多属于回顾性队列研究，由于各种混杂因素的影响，研究间的结果存有差异和争议。

现有的三个较大的人群回顾性研究都表明不管是年龄小于2岁接受麻醉还是多次接受麻醉与不良神经发育结果没有关系。而生物环境社会因素对神经认知发育有更重要的影响。三项深具影响力的研究包括全身麻醉脊麻对照(the general anesthesia compared to spinal anesthesia，GAS)、小儿麻醉和神经发育评估(pediatric anesthesia and neurodevelopment assessment，PandA)和小儿梅奥麻醉安全(the Mayo anesthesia safety in kids，MASK)。

根据目前已得出的研究结果表明，单次短时间接受全身麻醉并不会对婴幼儿的神经发育产生不良影响。但是，目前GAS研究只有2岁时的神经发育测试，该研究的主要指标是患儿5岁时的智商(IQ)值(结果未出)，而且5岁时的测试更有意义，所以我们目前也还不能得出确切的结论。以上所有研究仅仅观察了麻醉暴露小于2h的患儿。因而现有的资料不能排除长时间或多次麻醉暴露与神经发育迟缓之间的因果关系，更多的研究需要关注长时间和多次麻醉暴露的影响，以及麻醉暴露对高易感性人群的影响，包括早产儿、发育延迟儿童等。

2)全身麻醉药与老年人术后精神行为和认知功能的关系：很多动物研究发现全身麻醉药以剂量依赖形式对老年人脑产生不良影响，这可能导致长期的认知功能损害。但其能否应用于临床同样有待于更深入的研究。临床上老年人出现术后认知或行为异常很常见，包括术后谵妄(post operative delirium，POD)、术后认知功能障碍(post operative cognitive dysfunction，POCD)和痴呆，特别是在年龄大于65岁的老年人中。但是因为痴呆很难在术后近期观察，因而临床研究多集中在全身麻醉与POD/POCD的关系。以往认为全身麻醉较局部麻醉术后认知功能下降发生率高。

但也有一些研究认为全身麻醉与局部麻醉对中晚期认知功能下降的临床结局、POCD的发生率影响差异无统计学意义。甚至有研究者认为相比于手术麻醉，术前认知轨迹和基础疾病对术后认知改变影响更大。因而麻醉方式与POD/POCD的潜在关系仍然存有争议，也没有肯定的证据表明全身麻醉比局部麻醉更易引起POCD。

3.常见的全身麻醉后精神行为和认知改变的临床表现及防治措施

临床常见的全身麻醉术后精神行为和认知改变有小儿术后不良行为改变、POD和POCD。多病因多机制可能参与三者的发生发展，因而研究也存在很多难度，目前并未有确切的理论可以解释疾病的发生发展。相同的是，全身麻醉药的神经毒性、围手术期应激反应可能参与三者的发展，但除麻醉因素外，其他因素包括手术因素、患者因素、环境因素等也可能参与疾病的发展。对于疾病的防治措施一直是研究热点且有很大临床意义。

术后不良行为改变及其防治措施：术后不良行为改变常发生于小儿术后，表现为术后焦虑、无故发脾气、睡眠障碍、夜间噩梦等。有研究报道患儿术后第1天不良行为的发生率在24%~80%，有一小部分患儿持续1年甚至更久，影响患儿情感认知的发育。患儿年龄小、患儿及家长术前焦虑、诱导时不良记忆等都可能与术后不良行为的发生相关。因而目前干预的目的也多是为了缓解患儿和/或家属围手术期焦虑，包括药物干预和非药物干预。非药物干预贯穿整个围手术期，包括做好术前教育减轻患儿术前焦虑。

研究发现通过视频动画方式或其他方法让患儿和家属了解手术麻醉过程可以在一定程度上降低术后不良行为的发生，诱导期父母陪伴减轻患儿焦虑和不良记忆，以及完善围手术期疼痛管理等。药物干预也主要集中在减轻患儿术前焦虑的用药方法，包括咪达唑仑、右美托咪定(DEX)、氯胺酮、褪黑素等。咪达唑仑已广泛用于减少患儿术前焦虑。

有研究发现术前应用咪达唑仑可有效降低术后第1、7天不良行为的发生率。DEX具有抗焦虑、镇痛、抗交感作用。目前研究认为围手术期应用DEX有神经保护作用。有Meta分析表明，α2受体激动剂能有效降低POD但尚缺乏关于其与术后不良行为的相关研究。另外，氯胺酮、褪黑素等也可用于小儿术前用药减轻术前焦虑，或可分别通过抗炎镇痛效应和改善睡眠作用，可能会改善术后不良行为改变，但目前还缺乏有力证据。

4.POD及其防治措施

POD是一种急性精神错乱状态，以意识波动、注意力不集中、思维混乱以及意识水平改变为典型特征。通常认为老年患者POD发生率更高，但儿童POD也较常见。POD通常发生于患者麻醉苏醒期至术后5d。发生在麻醉后即刻，即去苏醒室前或苏醒室的极早期谵妄称为“苏醒期谵妄”。儿童POD主要表现为苏醒期谵妄，特别是学龄前儿童。由于不同的危险因素，患者POD的发病率范围非常大。文献报道儿童POD的发生率为20%~80%，接受重大手术老年患者POD的发生率为10%~60%。

因为氧化应激、神经炎性反应可能参与POD的发生。所以目前的预防措施也多是通过抑制氧化应激和炎性反应以产生神经保护作用，降低POD发生率。

1)DEX：近年多项研究表明，老年患者术中辅助应用DEX镇静相比于应用丙泊酚POD发生率更低，不管是在心脏手术还是非心脏手术中。近期的一项研究发现，术中持续泵入0.5μg/(kg·h)DEX至术后2h不能预防择期非心脏重大手术老年患者的POD。这提示了给药时机、给药剂量、方法对预防POD的重要性。因而需要更多研究寻找应用DEX预防POD最佳的时机和剂量，帮助指导临床。

2)褪黑素：褪黑素是松果体分泌的具有昼夜节律的激素，具有调节睡眠、抗焦虑、抗氧化、调节免疫功能、抗肿瘤等多方面的作用。术后褪黑素水平下降及分泌节律变化可能导致POD的发生。因此通过外源性补充褪黑素重建昼夜节律，可能对降低POD的发生及改善患者预后有重要的作用。有临床研究发现应用褪黑素可以改善老年人术后认知功能，有效预防POD的发生，但仍需大样本随机对照研究进一步验证。

3)氯胺酮：氯胺酮作为一种静脉麻醉药物，还具有抗炎、神经保护、快速及长效的抗抑郁等效果，许多研究者倾向认为术中给予患者氯胺酮有助于预防POD的发生。但是有学者报道，单次亚麻醉剂量的氯胺酮并不能有效地预防POD，反而增加患者术后幻觉及噩梦的发生率。

5.POCD及其防治措施

POCD是手术和麻醉后产生的认知功能损害，是一种短暂的记忆力、注意力、语言理解力和社会整合能力的功能紊乱，多见于老年人。有研究表明，年龄>60岁行非心脏手术治疗患者术后1周POCD发生率为26%，术后3个月发生率为10%，有1%患者可能会持续数年。POCD与前所述的POD是两个不同的概念，但目前研究的防治措施同POD一样，一方面积极控制危险因素，另一方面通过药物或其他手段抑制围手术期氧化应激和炎性反应降低POCD的发生。

1)DEX：如前所述，DEX可能对POD有一定的预防作用，同样的，有Meta分析指出DEX可以降低POCD的发生率，并且改善术后简易精神状态量表(MMSE)评分。但是，根据用药时机和剂量对POD的预防作用差异的启示，其对POCD预防作用的最佳条件也需要进一步的研究。

2)乌司他丁：乌司他丁是从人尿中提取的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制多种蛋白酶，能够稳定细胞膜、溶酶体膜。目前认为乌司他丁也可能通过抑制围手术期的氧化应激反应、炎性反应，改善器官微循环等起到脑保护作用。而且有研究表明术中应用乌司他丁可以降低老年人早期POCD的发生率。当然，仍需要有力的证据证实它对POCD的预防作用。

3)米诺环素：米诺环素是第二代半合成四环素类抗生素，能够抑制小胶质细胞激活，抑制中枢神经系统炎性反应和神经元凋亡。实验室研究发现米诺环素可以通过抑制中枢炎性反应和小胶质细胞激活，减少海马神经元凋亡，改善异氟醚麻醉后老年鼠的认知功能障碍。但近期有动物研究提示米诺环素虽然可以在术后早期抑制小胶质细胞激活，抑制炎性反应，但是还可能导致延迟的小胶质细胞激活而不能预防POCD。而且在脑创伤患者中研究者发现米诺环素虽然可以抑制小胶质细胞慢性激活但却可以增加神经退行性改变。因而对于米诺环素作用机制的全面了解是被迫切需要的。

4)其他药物：其他药物包括环氧化酶-Ⅱ抑制剂、钙拮抗剂等。环氧化酶-Ⅱ抑制剂可以减少前列腺素的合成，减轻炎性反应。有研究也发现其能预防行全膝关节置换术老年患者早期POCD的发生。第二代钙拮抗剂通过扩张脑血管，增加脑灌注，减少脑神经元凋亡，改善认知功能。动物实验发现，尼莫地平能够抑制海马区神经元的凋亡并降低POCD的发生。但有临床研究只观察到尼莫地平可以降低POD的发生，而非POCD。

另外，一些中草药制剂比如参附注射液、姜黄素、黄连素等也被发现可能有改善认知功能的作用。

5)其他手段：不仅仅是通过药物，一些医疗手段也可以预防POCD。高压氧(hyperbaric oxygen，HBO)是一项舒适、无创的辅助疗法，广泛应用于各器官的保护处理并预防后续损伤。HBO处理明显减轻手术引起的认知功能障碍的作用机制，与抗氧化应激、抗炎、抗凋亡等密切相关。动物研究也发现HBO预处理可以降低POCD发生率。

一直以来也有研究证实HBO预处理对预防POCD有效，改善POCD患者的预后。电针穴位刺激能够调节神经系统和免疫系统功能。实验室研究发现电针改善术后认知功能的可能机制为减轻海马炎性反应和自由基的损伤，减少神经元细胞凋亡。在麻醉中使用电针刺激，可以明显降低术后血浆中炎性因子水平，减少手术对认知功能的损伤。当然，以上所有的干预措施都需要大样本临床试验来证实其预防作用的有效性。

虽然目前对术后不良行为改变、POD、POCD都有相当多的研究，但由于其可能是由多病因、多机制引起，还存在众多未知领域，因而需要进一步的研究和探讨以寻找真实可靠的防治措施，指导临床实践。全身麻醉可能造成大脑功能长期改变，从而导致神经行为和认知水平改变，特别是婴幼儿和老年人，但是目前的研究结果还存有争议，不管是相关的发病机制，还是全身麻醉造成的实际临床结果都需要更多进一步的高质量的临床研究来证实，至于动物实验，因为无法创建与临床相近的模型，研究结果也只能作为参考。

对于常见的可能与全身麻醉相关的精神行为和认知水平改变的临床表现，小儿常出现术后不良行为改变及苏醒期谵妄，而老年人则更多出现POD和POCD，这些现象的危险因素和发病机制不仅仅局限于麻醉药物及麻醉因素，而是多病因多机制造成的，当然目前也并未能完全了解，因而很难有单一的确切的防治措施降低其发生。因此，迫切需要更多更高质量的临床研究以指导临床实践，积极的防治措施对于临床和患者都具有重要意义。