长期以来，冗长的药品审评流程导致很多新药在中国大陆迟迟无法上市，患者面临无药可用的困境，这一现象在业内被称为“药滞(Drug-lag)”。2017年以来，国家实施了一系列药品审评、监管制度改革，旨在彻底扭转这一困局。近年来，抗肿瘤药物研发模式也发生了巨大变革，“无缝(seamless)设计”逐渐取代传统的三阶段药物开发模式。I期临床试验从原来的安全性试验转变为机制验证性(proof-of-mechanism)和概念验证性(proof-of-concept)试验，有些药物通过I期临床研究就可以快速审批上市，因此其重要性也大大提高。

2017年6月，由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头，联合国内多家著名肿瘤医院和国内、外药企以及CRO公司，成立了中国肿瘤学I期临床试验联盟(Chinese Phase 1 Oncology Trial Consortium)。2018年1月，由张力教授领衔，I期联盟对中国大陆2017年肿瘤学领域的I期临床试验现状进行了全面调查，并撰写了中国肿瘤学I期临床试验年度报告。该报告的主要内容近日发表在The Lancet Oncology上，张力教授和北京大学肿瘤医院的沈琳教授为报告的共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心赵珅博士、科文斯公司吕承和北京大学肿瘤医院龚继芳副教授为共同第一作者，这一报告也得到了国家重点研发计划项目(2016YFC0905500)的支持。

报告围绕180项2017年在研的肿瘤学I期临床试验，针对研究机构分布、研究设计、人群筛选策略、研究癌种以及研究靶点展开分析，结合政府药品监管政策的改革，提出中国抗肿瘤药物研发的挑战、趋势与对策。

挑战一：I期临床试验机构数目不足、分布不均

图1A. I期临床试验研究机构分布

2017年中国大陆在研的I期临床试验数目达180项，仅次于欧洲的241项。然而，180项I期临床试验仅由18所研究机构承接，其中的前5所研究机构完成了59%的项目;73%的I期试验发生在北京、上海、广州(图1A)。

挑战二：缺乏协作组织，研究者、申办方及CRO间交流合作困难重重

研究者、申办方与CRO间的充分交流与合作是推动临床试验顺利开展与进行的重要因素之一。II/III期临床试验的协作组织早在2007年成立，并推动了数项大型临床试验的完成。但直至2017年，中国的I期临床试验仍缺乏类似组织，研究者、申办方及CRO之间的交流合作壁垒重重。

挑战三：试验设计重复低效，人群筛选与研究癌种未考虑中国患者特征

在180项试验中，仅有16项(9%)为新疗法的首次人体试验。由跨国药企资助的试验均为药代动力学/药效动力学试验，其中过半为旨在加快药品审批的桥接试验。在研究人群筛选方面，仅1项针对PD-1/PD-L1抗体的研究(CTR20171020)允许HBV阳性的患者(HBV DNA≤500 IU/ml)入组;其余28项研究均照搬国外的设计，排除HBV阳性患者。在研究癌种方面，胃癌、肝癌、食管癌及鼻咽癌为中国特有的四大癌种。在116项研究特定癌种的I期试验中，仅12项试验针对此4种肿瘤(图1B)。

图1B. I期临床试验研究癌种分布

挑战四：国内药企专注开发改良型新药，I期试验中新分子实体少见

在被药品审评中心列为“1类新药”的国产药中，大部分为改良型新药,少见由国内制药公司独立开发的新分子实体。以小分子靶向药物为例，目前至少有18种国产的EGFR-TKI在同时开发，均被列为“1类新药”;然而其中只有2种为国内独立研发的新分子实体(图1C)。类似的情况也见于PD-1/PD-L1抗体。

图1C. I期临床试验生物标记物分布

2017年也是中国药物研发的变革之年，在报告中，研究小组也针对中国抗肿瘤药物研发的趋势与进展进行了分析。

进展一：国家改革药品审评、监管制度，大力推动生物医药创新

2017年以来，国家实施了一系列改革措施，其中包括：废除目前的临床试验机构认证系统;实施临床试验60日默示许可制度;严厉打击临床试验数据造假;加强药品上市后监管;允许进口新药在中国境内外同步开展Ι期临床试验等。

进展二：中国肿瘤学I期临床试验联盟成立，促进I期临床试验开展与进行

I期联盟旨在提供专业知识和经验交流平台，打破壁垒，促进I期临床试验研究者、申办方与CRO之间的交流与合作。联盟每年定期发布肿瘤学I期临床试验报告;每年举行两次峰会，邀请国家药品审评中心专家、国内肿瘤学家、申办方与CRO代表参会。

进展三：中国制药企业将重心转移至新药研发，创新研究设计涌现

在2017年，89%的肿瘤学I期临床试验由国内的制药企业资助;其中的领跑者包括和记黄埔、江苏恒瑞、百济神州、上海君实和基石药业等。27%的I期试验进行了生物标志物的探索。在免疫治疗方面，由张力教授领衔的我国自主研发的PD-1单抗的两项I期临床试验结果近日也在The Lancet Oncology发表，该研究开创性地探索了PD-1单抗联合顺铂、吉西他滨方案一线治疗复发及转移鼻咽癌的临床疗效，其结果有望改写晚期鼻咽癌的治疗模式。

该报告是第一份关于中国肿瘤学I期临床试验系统报告，在后续的调查中，I期联盟将有望通过纵向对比，进一步描绘与分析中国抗肿瘤药物研发的现状与趋势。

原始出处：

Shen Zhao, Cheng Lv, Jifang Gong, et al.Challenges in anticancer drug R&D in China.Lancet. Feb 2019.