休克期间的液体管理，从生理到床旁

休克是重症患者常见的、威胁生命的循环衰竭形式，常常需要通过补液治疗来增加心输出量，以满足全身的氧需求。国际指南推荐在休克早期需给予积极的液体复苏。在这样的背景下，晶体液包括平衡盐溶液被推荐为一线治疗的液体。然而，目前尚无可用于充分评估心输出量与灌注压之间平衡关系的单个生理指标或生化指标。而且，对于已经接受了复苏治疗的患者，可用于指导终止液体复苏的血流动力学指标及安全范围也尚未明确。任何液体，都应该把它当作药品来对待，ICU医师应该了解它们的药效学及药物代谢动力学特性，还要在补液前考虑病人是否能够耐受该药品。

为何要给病人输液?从生理到床旁

休克是一种危及生命的急性循环衰竭，它影响着三分之一的ICU病人(Sakr et al. 2006; Cecconi et al. 2014)。它与心脏功能所提供的氧输送(DO2)和全身氧需求之间的不平衡有关。DO2的定义为氧含量和心输出量(CO)的乘积，而细胞缺氧的原因是组织氧需求大于DO2，或细胞利用O2障碍。而细胞利用氧障碍则是在脓毒症相关多器官功能损伤中(Singer 2017)因线粒体功能障碍(Brealey et al. 2002)或细胞信号通路下调所致。一项纳入了1600多名ICU患者的关于多巴胺或去甲肾上腺素用于逆转休克的大型研究表明，ICU休克患者中绝大多数(62%)是感染性休克，而心源性休克占16%，低血容量性休克占16%，其它原因引起的分布性休克占4%，比较少见的梗阻性休克占2%。在ICU的休克患者中，补液是休克早期纠正血流动力学稳定的常用关键治疗措施(Myburgh and Mythen 2013; Rhodes et al. 2017)。

大约200年之前，Thomas Latta医师在给《柳叶刀》杂志编缉的读者来信中首次描述了把液体复苏技术用于休克治疗(Latta 1832)。他应用液体复苏技术治疗的第一例患者是一位老年女性患者，反复多次推注类似于乳酸林格氏液的液体，并观察患者的临床变化。第一次推注后未观察到任何明显的效果，但经过多次推注之后(>2.8升液体量)“患者的体征很快就有明显好转，原来凹陷的眼窝、下陷的下巴、苍白冰冷的末梢等类似于死亡的体征，开始恢复并洋溢着光彩;桡动脉搏动明显有力。” 在1831年那时候，对休克患者给予补液治疗后，并在床旁观察到病人的临床改善似乎是合理而且是非常有意义的!但实际上，对于血流动力学不稳定的ICU患者来说，要改善其预后，优化液体管理才是关键因素，因为血容量不足和血容量过多对患者都是有害的(Cecconi et al. 2014)。

何时开始补液?液体治疗的启动因子和安全范围

虽然已有共识认为在休克早期需要进行积极的液体复苏(Rhodes et al. 2017)，但是对于已接受液体复苏治疗的患者，尚无可用于指导临床医师终止液体复苏的血流动力学指标及安全范围((Hjortrup et al.2016; Rhodes et al. 2017)。而且，目前也不存在可用于充分评估心功能变化与DO2之间、外周灌注压与氧需求之间平衡关系的单个生理指标或生化指标。当然，给患者补液使其心输出量(CO)增加，从而增加DO2，这似乎是合理的。

CO是心脏功能(Otto Frank 和 Ernest Starling在100多年前观察到的)和静脉回流功能(基于Guyton的静脉容量血管弹性回缩力、使静脉充盈的容量、静脉顺应性和静脉系统阻力之间的关系)之间的生理交互作用的因变量。这样的话，只有在心功能还没有达到Frank-Starling曲线的平台期，补液才有可能增加CO。而实际上，在Frank-Starling曲线平台期这一点上，甚至在达到平台期之前，给予静脉补液而CO却未见增加，那补液则可能是徒劳的，甚至是有害的。

然而，在临床工作中，在确定心脏功能所处在Frank-Starling曲线的具体位置是非常复杂的，同时ICU患者的液体反应性评估仍然具有挑战性(Monnet et al. 2016)。通过给患者进行完全机械控制、潮气量>8ml/kg的通气，而引起的动脉测压波形的波动已被成功的验证是可以预测患者的液体反应性的(Monnet et al. 2016)。可是，大多数ICU患者都在接受肺保护性通气或者在一定程度上保持自主呼吸活动(McConville and Kress 2012; Esteban et al. 2013; Mahjoub et al. 2014)，使得患者胸内压的变化既不固定也不恒定，反过来说，这些动态指标是不可靠的(Monnet et al. 2016)。

在日常工作中，大多数ICU医师常常都把低血容量当作启始补液的床旁指标，而把平均动脉压当作决定是否继续补液的生理目标(Cecconi et al. 2015)。认为低血压就等于休克的说法是有误导性的。事实上，把平均动脉压恢复到高于预定目标值并不一定意味着休克已得到纠正，同样，低于指南预定义的平均动脉压阈值也并不一定表明就存在休克(Cecconi et al. 2014)。遗憾的是，在先前复苏的ICU患者中，全身血压的变化与心脏每搏输出量之间的生理相关性变得极其微弱，特别是在感染性休克期间(Dufour et al. 2011; Pierrakos et al. 2012; Lakhal et al. 2013)。因此，对于每个患者来说，平均动脉压的目标应该是个体化的，并结合血乳酸水平、混合静脉血氧饱和度、以及静脉-动脉二氧化碳分压差来进行评估(Cecconi et al. 2014)。最后，在输液过程中，对右心室充盈压和左心室充盈压变化进行评估，可以作为指导进一步输液的安全限值。事实上，尽管静态指标在预测液体反应性方面并不可靠，但在补液后心室充盈压的急剧增加则表明心功能已处于Frank-Starling曲线的平台部分。

如何进行补液?液体的药效学和药代动力学

应该把所有的液体都当作药物来对待，因此，在补液之前，ICU医师就应该评估患者是否能够耐受补液治疗。遗憾的是，床边体格检查、胸片、中心静脉压和尿量等(特别是在脓毒症患者)对液体反应性预测及指导液体治疗的可靠性是非常有限的(见表1)。

30ml/kg的早期液体复苏已被建议作为感染性休克治疗的第一步(Rhodes et al. 2017)。一方面，大量的初始液体负荷似乎适合于急性低血容量的恢复;另一方面，量身定做的补液量可以防止休克纠正之后的体液过负荷(Hjortrup et al. 2016)。

用于指导补液治疗来纠正血流动力学不稳定的现代方法应当包括分次补液法及床旁的评估试验，目的就是在于评估患者对前负荷的依赖性。反复进行液体冲击试验;具体操作正如指南所推荐，在大量输液之前，给予300至500毫升的液体静滴20至30分钟(Rhodes et al. 2017)，评估患者的液体反应性。最近的一项针对术后患者的研究结果表明，进行有效的液体冲击试验所需最小液体容量为4毫升/千克，输注时间超过5分钟(Aya et al. 2015)。

原则上来讲，液体冲击试验可以避免或减少不必要的输液。然而，它对血流动力学的影响只能通过测量CO的变化来评估。最近，对于临床检查不能明确诊断的休克患者，推荐ICU医师把心脏超声造影快速评估作为评估休克类型的一线工具，哪怕是稍经训练，医师就可以独立完成(Cecconi et al. 2014; Finfer et al. 2018)。

尽管测量CO或其替代标的血流动力学工具越来越多，持续监测心脏功能还远远不能被认为是血流动力学不稳定的ICU患者的标准监测(Cecconi et al. 2015)(见表2)。因此，液体冲击试验的结果在血流动力学的反应性(有反应者/无反应者)方面往往是不明确的，从而会导致额外的并且通常是无效的液体输注(Cecconi et al. 2015)。最近，一些研究通过对每搏输出量的早期变化或快速输注最小剂量的液体进行液体冲击试验所得到的动态指标来评估患者对液体冲击的反应性(Marik 2015)。另一方面，液体冲击的液体量(ml/kg)也会影响患者对测试出现反应的比率(Aya et al. 2015)。在临床实践工作中，目前尚没有进行液体冲击试验的标准方法可用(Messina et al. 2017; Toscani et al. 2017)。仍然期待有更多的研究来对不同亚组(液体的类型、剂量、输液速度和反应性)的液体冲击试验进行评估(Aya et al. 2017; Toscani et al. 2017; Bennett et al. 2018)。

最后，在一些文献中提到了几种血流动力学试验方法，在进行液体冲击之前，通过增加静脉回流来评估右心室的前负荷依赖性。其中一种方法就是被动抬腿试验，该操作是把躯干降低的同时抬高下肢，也就是将病人的体位从半卧位改为头部和躯干处于水平位，同时把双下肢抬高到45°的位置(Monnet and Teboul 2015)。该方法可以从下肢容量血管中往心脏回输约300ml的血容量;若此时心输出量增加大约10-15%就可以可靠地反映患者的容量反应性。遗憾的是，低部位的躯干创伤、颅内压升高、浅镇静和腹内压升高等因素可能会限制被动抬腿试验的可靠性。

休克的危重病患者该给予哪种液体?

对于休克患者来说，理想的液体成分应尽可能与细胞外液相似，以支持细胞代谢，避免器官功能障碍的发生，并可增加血管内容量，还可以随着时间的推移而持续，以优化心输出量。遗憾的是并没有理想的液体存在，目前可选用的液体大致分为：晶体，胶体，和血制品。后者几乎没有非常具体的适应症，包括创伤病人出现休克和出血性休克，将不在本综述中予讨论(Stensballe et al. 2017)。

胶体由大分子组成，可在血管内停留数小时，增加血浆渗透压，减少对更多液体的需求。尽管该模型具有理论上的优势，但随后在脓毒症患者中进行的研究对这一观点提出了挑战，在脓毒症过程中，糖萼和内皮通透性的改变可能导致胶体大分子的外溢(Brunkhorst et al. 2008)，从而抵消了它的主要优势。胶体又可进一步分为半合成胶体和白蛋白。前者包括羟乙基淀粉、右旋糖酐和明胶，并也已被证明为无效的(Annane et al. 2013)或者是给危重病人带来不良的预后，增加肾损伤的风险(Myburgh et al. 2012; Perner et al. 2012)。因此，应该放弃在休克患者中使用半合成胶体。

白蛋白的作用仍存争议。虽然理论上白蛋白具有抗炎抗氧化的作用(Vincent 2009)，同时由于其表面带有负电荷和血管内皮的糖萼相互作用，被认为在血管内的停留时间更长(Vincent 2009)，但它在危重病人中的作用仍不明确(Finfer et al. 2004; Caironi et al. 2014)。白蛋白的使用与平均动脉压的改善有关，并需要输注的液体容量较小，但死亡的相对风险与输注晶体液相似(Caironi et al. 2014)。SAFE研究中的预定义亚组分析表明，对创伤性脑损伤患者应避免使用白蛋白。有关白蛋白的争论仍在继续，而在休克患者中使用白蛋白的另一个更安全的指征则是肝衰竭(Salerno et al. 2013)。

液体治疗的另一种液是晶体液，它由水和电介质组成。

生理盐水是最早用于人体的晶体溶液。其缺点是氯化物浓度高，渗透压高，可导致肾毒性和高氯性酸中毒的发生(Yunos et al. 2015)。后来又面市了几种平衡盐溶液，如：乳酸林格氏液(Hartman溶液)、乙酸林格氏液和PlasmaLyte。这几种液的氯化物浓度正常，渗透压偏低(280-294)，用乳酸或醋酸作为缓冲对，以保持液体的电中性。

最近发表的两项随机研究，评估了平衡溶液与生理盐水的作用。即SPLIT试验，在4家ICU中进行，结果显示两组之间均无明显优势(Young et al. 2015)。SMART试验是一项单中心研究(在一家医学中心的5个ICU内进行)，也得到了同样的结果，使用平衡溶液和生理盐水在死亡率或肾损伤方面均无差异(Semler et al. 2018)。同时SMART试验还发现，使用PlasmaLyte液体组的患者在非肾脏替代治疗天数、以及肾脏并发症和死亡率的综合结果中有显著性差异(Semler et al. 2018)。这两项试验都是随机分组的，结果均为阴性，这也可能是因为两组患者的输液量相对较小所致(输液量的中位数小于2升)。尽管还缺乏明确的证据，但平衡溶液具有理论上的优势，与应用生理盐水相比，在大量输注后，平衡溶液不存在高氯性酸中毒的风险。因此，平衡溶液可能是休克患者补液治疗的一线最佳选择。

结论

液体是休克患者复苏治疗的重要组成部分。补液治疗正在发生转变，从大量补液转向了更有针对性和个体化的补液。我们应该把液体当作一种药物来对待，在补液之前应该进行前负荷依赖性评估，并对患者的前负荷依赖性/CO反应性进行持续评估。给予补液治疗的同时，应当及时对休克的临床和代谢征象进行监测。尽管缺乏明确的证据，平衡晶体液仍是适合休克患者的最佳液体，应该被彻底避免使用半合成胶体。