2型188bet在线平台网址 (T2DM)是心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的主要危险因素，CVD是T2DM患者的主要死亡原因。除血糖增高、胰岛素抵抗外，T2DM还常伴有多种其他CVD风险因子，包括肥胖、吸烟、血脂异常和高血压等。当多种危险因素并存时，CVD风险显著增加[1,2]。T2DM伴微量白蛋白尿患者强化多因素干预研究[3]提示强化综合治疗组比一般治疗组寿命显著延长7.9年，心血管事件发生率降低。干预T2DM患者的多种心血管危险因素已成为共识和常规，多因素全面管理可以显著改善患者预后。具体措施包括生活方式干预、戒烟、减重、降糖、降压、调脂、抗血小板治疗等，以期最大程度降低心血管事件和死亡风险[4,5,6]。近年来在血糖、血压和血脂管理等方面有多项以心血管事件为结局的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)发表，为T2DM患者CVD危险因素的干预提供了新的治疗手段。

        一、血脂管理

        血脂异常与CVD的发病存在明确联系，以他汀治疗为基石的血脂管理手段能显著降低CVD疾病的发生和死亡。《中国2型188bet在线平台网址 防治指南(2017年版)》[5]推荐在T2DM患者中以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为首要目标，对CVD极高危患者，LDL-C目标值<1.8 mmol/L，高危患者<2.6 mmol/L。如果LDL-C基线值较高，难以使LDL-C降至所需目标值，则可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。这与美国188bet在线平台网址 学会(ADA)指南[6]有所不同，后者放弃降胆固醇治疗目标值，对所有40~75岁无CVD危险因素的T2DM患者、<40岁或>75岁且有CVD危险因素患者均予他汀治疗，而40~75岁有CVD危险因素的T2DM患者则需要高强度的他汀治疗。

        尽管他汀是预防心血管事件最有效的治疗药物，但部分CVD高危患者已接受最大剂量他汀后仍存在较高的CVD风险[2]。除他汀类药物外，近年还有新的调脂药物应用于临床，可联用于他汀治疗后血脂仍不达标患者，或对他汀不耐受者。依折麦布是肠道胆固醇吸收抑制剂，选择性抑制肠道胆固醇转运蛋白NPCIL1活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收。经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布。历时10年的依折麦布/辛伐他汀片进一步降低终点事件疗效国际试验结果显示：相较于辛伐他汀单药治疗，辛伐他汀联合依折麦布可显著地减少高危患者严重心血管事件的发生[风险比(hazard ratio，HR)=0.936，95%CI 0.89~0.99，P=0.016)，此获益在T2DM患者中尤为明显[7]。与他汀类药物轻度增高血糖不同，依折麦布对血糖的影响是中性的，还可减少肝脏脂肪合成，减少胰岛素抵抗[8]。

        前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂是新一代的调脂药物。PCSK9能与LDL-C竞争性地结合肝细胞表面的LDL受体(LDL receptor，LDL-R)，通过细胞内吞作用进入肝细胞后降解LDL-R，使LDL清除减少，血循环中LDL-C水平增高。针对PCSK9的单克隆抗体抑制剂通过减少LDL受体被回收，从而达到更多LDL被清除的目的。PCSK9抑制剂是强效的降低LDL-C药物，目前尚无专门在T2DM患者中进行的研究，但在一项纳入了413例T2DM患者的Meta分析中，与安慰剂比较，PCSK9抑制剂可使LDL-C下降60%(95%CI51%~69%)，与依折麦布比较，可下降39%(32%~47%)[9]。PCSK9抑制剂在降低LDL-C方面表现十分优秀，且副作用少，主要表现为认知不良事件、注射部位反应、肌痛等;但PCSK9具有生物多效性，PCSK9抑制剂价格昂贵，其长期使用的副作用尚不可知[2]。

        T2DM的血脂异常表现为致动脉硬化血脂谱，除增高的LDL-C外，还包括增高的甘油三酯(TG)、小而密LDL(small dense low-density LDL，sdLDL)以及降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)[10]。对于TG≥1.7 mmol/L，和(或)HDL-C降低(男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L)的患者，应优化血糖控制和生活方式干预。如果空腹TG≥5.7 mmol/L，为预防急性胰腺炎，首先使用降低TG的药物[5]。控制188bet在线平台网址 患者心血管风险(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD)研究中辛伐他汀与非诺贝特联用组与常规治疗组相比，在所有T2DM患者中并未降低CVD事件，但在TG≥2.3 mmol/L和HDL-C≤0.9 mmol/L的亚组患者则显示心血管获益[11,12]。因此，对于TG≥2.3 mmol/L和HDL-C≤0.9 mmol/L的患者可在他汀治疗的基础上联合贝特类药物。此外，他汀与贝特联用还可降低患者视网膜病变进展[13]。

        二、降低血压的药物治疗

        T2DM与高血压并存使患者CVD的发生和进展风险明显增加，也增加了病死率。控制高血压可显著降低T2DM并发症发生和发展的风险。收缩压每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，总死亡风险下降13%，CVD事件下降11%，冠心病下降12%，卒中下降27%[14]。

        包括中华医学会188bet在线平台网址 学分会、中华医学会心血管病学分会等多个学会的最新指南都认为一般T2DM合并高血压者降压目标应<130/80 mmHg[4,5]，ADA则建议多数T2DM合并高血压患者的收缩压控制目标应该<140/90 mmHg，但对CVD高危患者，在不增加治疗负担的情况下，适合较低的收缩压和舒张压目标，如<130/80 mmHg[6]。

        T2DM患者的血压水平超过120/80 mmHg即应开始生活方式干预，血压≥140/90 mmHg者可考虑开始药物降压治疗，T2DM患者血压≥160/100 mmHg或高于目标值20/10 mmHg时应立即开始降压药物治疗，且可采取联合治疗方案。

        T2DM患者降压治疗的获益主要与血压控制本身有关，减少T2DM患者心血管事件的降压药物[血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类钙通道拮抗剂和β受体阻滞剂]均可用于高血压的治疗。对于血压较高的患者，常需多种药物联用。选择药物时需综合考虑降压效果、心肾保护、安全性、依从性，对代谢的影响等多方面，如合并蛋白尿的患者高血压治疗的一线药物建议选择最大耐受剂量的ACEI或ARB，而利尿剂治疗对降低心力衰竭风险更有利[5,6]。

        开始治疗时基线血压不同，患者降压治疗后的获益不同，SBP更高的患者获益更多，如基线SBP>150 mmHg者，心肌梗死、卒中、终末期肾病和CVD死亡的风险均显著降低，而对于开始治疗时基线SBP<140 mmHg的患者，各种原因死亡和CVD死亡风险降低不明显，但卒中和白蛋白尿可明显降低[15]。因此，对于188bet在线平台网址 患者，降压治疗应个体化，根据患者的年龄、基线血压、并发症及伴发疾病选择合适的降压药物。

        三、抗血小板治疗

        阿司匹林是T2DM合并有动脉硬化CVD患者二级预防的首选药物，可以显著降低CVD风险、冠心病风险和缺血性脑卒中[16]。对于阿司匹林过敏和阿司匹林不耐受的患者，可选择氯吡格雷。在一级预防中，是否需要进行抗血小板治疗不同的临床研究结果并不相同，对于心血管风险高危的T2DM患者，这包括年龄至少>50岁，有一项其他主要危险因素(早发动脉粥样硬化性CVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)，且不伴出血高危因素者，可予阿司匹林治疗。而对于年龄<50岁，无CVD危险因素的低危患者，不推荐抗血小板治疗;对于年轻的，但有1项以上CVD危险因素或年老但无CVD危险因素的中危患者，是否采用抗血小板治疗，则需要根据临床情况具体判断[6]。

        T2DM患者发生急性冠脉综合征后，需采用低剂量阿司匹林和P2Y12抑制剂双联抗血小板治疗，疗程可至一年或更长时间。

        抗血小板药物中，西洛他唑可改善T2DM外周血管病变患者的间歇性跛行，在卒中患者中可以降低CVD风险和死亡，而出血风险较低[17]。还有研究显示在冠状动脉支架置入术双联抗血小板药物治疗的基础上，加上西洛他唑可减少再狭窄的风险，但出血风险并不增加[18]。

        四、降糖药物

        降低空腹血糖可降低CVD事件和总死亡风险，但降低餐后血糖是否有类似的作用尚存争议[2]。强化降糖可以降低微血管病变风险，但对于大血管病变，从英国前瞻性188bet在线平台网址 研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)、188bet在线平台网址 治疗和血管保护行动：百普乐与达美康缓释片对照评估研究(Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation，ADVANCE)、美国退伍军人188bet在线平台网址 研究(Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT)、ACCORD研究等来看，不能证实降低血糖水平可以减少T2DM患者大血管并发症的发生，但UKPDS和VADT的10年后续研究都显示了强化降糖组CVD获益，提示了早期强化降糖对大血管病变是有利的[19,20]。

        大多数降糖药仅有改善血糖的作用，对心血管危险因素和CVD结局的影响甚微。在众多的口服降糖药物当中，二甲双胍有对T2DM患者心血管保护的临床证据。在UKPDS研究中，与磺脲类药物或胰岛素相比，二甲双胍可减少超重T2DM患者的相关终点32%(95%CI 13%~47%，P=0.002)，188bet在线平台网址 相关死亡42%(95%CI 9%~63%，P=0.017)和所有原因死亡36%(95%CI 9%~55%，P=0.011)[21]。

        在吡格列酮大血管事件前瞻性临床试验中，常规治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗，结果显示两组复合主要终点事件发生率无差异，但吡格列酮可减少T2DM患者所有原因死亡、非致死性心肌梗死和卒中的次要复合终点(HR=0.84，95%CI 0.72~0.98，P=0.027)[22]。最近的一项研究表明，在近期发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作、有胰岛素抵抗的非188bet在线平台网址 患者中，吡格列酮可降低卒中和心肌梗死风险(HR=0.76，95%CI 0.62~0.93，P=0.007)，同时亦可降低罹患T2DM风险[23]。

        对于二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂，三项分别针对沙格列汀、阿格列汀和西格列汀的大型研究，即188bet在线平台网址 患者使用沙格列汀

        心血管结果评估、阿格列汀与标准化治疗对心血管结局的评价研究和西格列汀心血管临床结果评估试验，其心血管结局显示，DPP-4抑制剂的心血管安全性是中性的，但沙格列汀有潜在的增加心力衰竭的风险[2,6]。

        有四项针对GLP-1受体激动剂的CVD结局的研究发表。利拉鲁肽治疗2型188bet在线平台网址 心血管结局研究显示，高CVD风险T2DM患者在常规治疗基础上联用利拉鲁肽可使主要CVD风险显著下降13%，其中心血管死亡率降低最为显著，高达22%(P=0.007)，而非致死性心肌梗死减少了12%(P=0.11)，非致死性卒中减少了11%(P=0.30)[24]。索马鲁肽治疗2型188bet在线平台网址 的心血管及其他长期结局的研究提示在心血管高危T2DM患者中，索马鲁肽使主要心血管事件降低了26%(P<0.001)，主要为非致死性卒中下降39%(P=0.04)和非致死性心肌梗死下降26%(P=0.12)，但心血管死亡率未出现降低(HR=0.98)[25]。另一胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利西那肽对急性冠状动脉综合征的影响研究显示其不增加也不降低心血管事件风险[26]，最近在欧洲188bet在线平台网址 研究协会公布的艾塞那肽周制剂心血管事件研究发现艾塞那肽周制剂不能改善心血管主要复合终点[27]，从而提示利拉鲁肽和索马鲁肽的心血管保护作用可能并非源于类效应。

        钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是新近上市且具有独特作用机制的一类新型口服抗T2DM药物。SGLT2抑制剂通过减少肾小管对葡萄糖和钠的重吸收，增加尿糖、尿钠和水分的排出，不仅能降低血糖，还能降低体重、血压、尿酸等多种心血管危险因素。恩格列净心血管结局研究结果显示，在当前的标准治疗(调脂、降压、抗血小板治疗)基础上，恩格列净能显著降低具有高心血管风险的T2DM人群的主要心血管事件发生(HR=0.86，95%CI0.74~0.99，P=0.04),心血管死亡率、心力衰竭住院率和全因死亡率分别下降38%、35%和32%，且能延缓肾病进展[28]。坎格列净的心血管评估研究结果也提示坎格列净降低14%主要复合终点(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)(HR=0.86，95%CI 0.75~0.97，P<0.001)，但分别分析以上终点时坎格列净组与安慰剂组差别无统计学意义，且坎格列净截肢风险翻倍[29]。

        综上所述，T2DM患者CVD发生和死亡风险明显增加，应采取综合管理策略，包括生活方式干预及药物治疗手段，在降糖、降压、调脂、减重和抗血小板治疗等多方面针对多重心血管危险因素进行全面管理，以最大程度地减少CVD风险。不同药物对多种心血管代谢指标有不同的影响，在药物选择方面应根据患者的临床情况选择药物。多种药物对T2DM患者CVD终点事件影响的RCT研究陆续发表，尤其在血糖管理方面，近年有越来越多有心血管保护作用的降糖药物出现。临床医师在日常工作中应结合患者的临床实际情况，充分考虑并发症、伴发疾病及药物副作用，熟悉以CVD事件为终点的RCT研究，使治疗从控制血糖、血压、血脂等代谢指标向改善心血管和死亡结局为目的方向转变。