摘要

背景：热射病是一种需要神经重症监护、危及生命的损伤。然而，由于对热射病的定义及分类没有普遍接受、每隔几年才会发生热浪受害者等几个可能的原因，尚未对热射病进行全面的研究。因此，在本综述中，我们阐明了热射病相关的定义、分类、病理生理学和预后因素，并总结了目前有关热射病管理的研究结果，包括血管内气囊导管系统应用，血液净化治疗， 连续的脑电图监测和抗凝治疗。

主体：热射病的定义、分类有两种方式：即布沙马定义和日本急症医学协会标准。 根据对危险因素的详细分析，热射病的预防策略非常重要，例如使用空调。此外，入院时血液系统、心血管系统、神经和肾功能障碍与高死亡率相关，因此可成为热射病患者强化和特异性治疗的潜在目标。目前没有前瞻性、可比较的研究证实血管内降温装置、抗凝或血液净化对热射病治疗的效果。

结论：降温装置、药物、治疗措施对热射病的有效性仍然不确定。需要大规模研究来继续进一步评估这些治疗策略。

背景

热射病是一种危及生命的损伤，需要神经重症监护。在美国，2006年至2010年间至少有3332人因热射病而死亡。据报道，热射病28天和2年的死亡率分别为58%和71%。

并且由于气候变化，热射病死亡人数有所增加。目前热射病的年死亡人数约为2000人，到21世纪50年代，与热射病相关的死亡人数预计将增加近2.5倍。

不幸的是，由于几个可能的原因，热射病尚未被全面研究。首先，尽管脓毒症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾损伤(AKI)包括简单且常用的定义，但在临床中尚未普遍接受热射病定义。其次，由于大量热射病患者在美国或欧洲国家罕见(例如1995年和1999年在芝加哥，2003年在巴黎)，这些地区的临床研究还没有持续进行。

在21世纪早期发表了几篇有关热射病重症监护的综述。此外，还有新的降温装置、肾/肝衰竭的血液净化、持续脑电图(cEEG)监测，以及药物(如抗凝剂)随时可用于热射病的治疗。这些装置/药物的实质性临床研究已在21世纪10年代年出版。

因此，在这篇综述中，我们阐明了热射病有关的定义、分类、病理生理学和预后因素，并总结了当前热射病管理的研究结果，包括使用血管内气囊导管系统，血液净化疗法 ，cEEG监测和抗凝剂。

综述

热射病定义和分类

历史观点认为，根据是否运动，热射病分为两种。劳力性热射病易发生在身强力壮并且进行严格身体活动的个体，例如运动员、士兵或劳动者。相反，非劳力性热射病易发生在低水平身体活动的老年人，伴有肥胖， ，高血压，心脏病，肾脏疾病，痴呆和酗酒等合并症的非卧床患者。

迄今为止，尚未普遍接受热射病的定义。世界范围内最常用的定义是布沙马定义。布沙马将热射病定义为核心体温>40°C，并伴有皮肤干燥和中枢神经系统异常，例如谵妄、惊厥或昏迷。暴露于高温环境或剧烈运动时会导致热射病。布沙马基于热射病的病理生理学基础，还提出了一个热射病的替代定义：热射病是一种与全身炎症反应有关的过热反应，可导致多器官功能障碍综合征，主要是脑病。

Pease等人报道：2003年法国出现非比寻常的热浪并持续9天，并根据布沙马定义提及以下标准：精神状态改变(昏迷，谵妄，定向障碍或癫痫发作); 身体核心温度> 40.6°C或记录第一次温度之前有降温证据; 可靠的环境暴露史：热、干燥、潮红皮肤。在另一项研究中，Misset等人定义中暑为“高温> 40.5°C”，但“核心体温”一词不包括在其定义中。因此，具体的体温和短语“核心体温”的使用因研究而异。

在日本，日本急症医学协会(JAAM)在全国范围内、通过热相关疾病登记处，收集自2006年以来被诊断为热相关疾病(包括热射病)的数据，而不管其核心体温。JAAM已于2014年制定并公布了热相关疾病(包括热射病)的标准(图一)。

热射病患者暴露于高温环境中，诊断符合以下标准中的一项或多项：

1. 中枢神经系统表现(意识障碍，日本昏迷评分≥2，小脑症状，惊厥或癫痫发作);

2. 肝/肾功能障碍(入院后随访，需要住院治疗的肝或肾损害);

3. 凝血障碍(由JAAM诊断为弥散性血管内凝血(DIC))

显然，体温并未包含在这些诊断标准中，因为在临床实践中观察到几例体温低于40°C却致命的病例。

2016年，日本急症医学会热射病委员会启动了一个工作组来分析、收集热相关疾病的数据，从而进一步简化了热射病定义。改良的JAAM热射病定义包括暴露于高温环境，且符合以下至少一项标准：

1. 格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分≤14分，

2. 肌酐或总胆红素水平≥1.2 mg / dL，

3. JAAM DIC评分≥4

发病机理

体温调节

通过下丘脑前部的体温调节过程，正常体温大约保持在37℃。与出汗相关的几种机制(蒸发，辐射，对流和传导)，可起到体表降温的作用。随着体温的升高，交感神经活跃，皮肤血管舒张，增加了皮肤的血流量，并引发热出汗。皮肤血管舒张引起血管内容量的相对减少，导致热晕厥。除非开始就适当补充水和盐，否则通过汗水损失盐和水会导致脱水和盐耗竭，这与热衰竭和痉挛有关。进一步的盐和水的损失会损害体温调节，血液从中央循环分流到皮肤和肌肉，导致内脏灌注减少，导致器官衰竭。因此，热射病是炎热环境导致的多器官功能衰竭。

热休克反应

热休克蛋白(HSP)是一个蛋白质家族，几乎所有细胞都可在压力条件产生，包括热休克以及其他应激，如暴露于寒冷和紫外线下。获得耐热性需HSPs水平升高，如HSP70。而且，HSP70在热应激反应中的过度表达可以抵抗器官功能障碍并降低大鼠的死亡率。

病理生理学

被动热暴露引起的高热可以导致内毒素从肠粘膜渗漏到全身循环，白细胞介素(IL-1或IL-6)从肌肉渗漏到循环系统。这会导致白细胞和内皮细胞过度活化，释放各种细胞因子和高迁移率族蛋白1(HMGB1)，这是一种原型警报蛋白(即标志组织和细胞损伤的内源性分子)。 这些过程一起导致全身炎症反应综合征。

热射病的炎症反应、凝血反应以及热的直接细胞毒效应，可损伤血管内皮，导致微血栓形成。由于微血栓形成、血小板的二次消耗和热引起的血小板聚集，引起血小板计数减少。因巨核细胞对高温暴露敏感，热射病也抑制骨髓释放血小板。热射病诱导凝血活化和纤维蛋白形成，在临床上表现出DIC。

预后因素

如上所述，由于热射病的定义因研究而异，因此需要详细审查这些研究发现，而不仅仅是结果(表2)。

对2003年8月巴黎热暴露的患者进行研究以确定预后因素，并且已经发表了几个对不同人群检查的研究。Hausfater等人检查了2003年8月巴黎热浪期间入住某个急诊室的核心温度> 38.5°C的所有患者。先前用利尿剂治疗、住院、年龄> 80岁、患心脏疾病或癌症、核心温度> 40°C、收缩期动脉压<100 mmHg、GSC量表<12、并且由救护车转运至医院，被确定为与非劳力性热射病死亡相关的预后因素。Argaud等人研究了2003年8月巴黎发生的热浪并且核心温度> 40°C的83名非劳力性热射病患者的长期预后。多变量cox比例风险模型分析显示，如果患者停留在一个公共机构(HR 1.98; 95%CI 1.05-3.71)，是2年死亡率的独立危险因素，如果他们长期服用降压药 (HR 2.17; 95%CI 1.17-4.05)，或如果他们入院时表现出无尿(HR 5.24; 95%CI 2.29-12.03)、昏迷(HR 2.95; 95%CI 1.26-6.91)、心血管衰竭(HR 2.43; 95%CI 1.14-5.17)。Misset等人对热射病发生地点进行了问卷调查和多变量分析，在家中或医疗机构发生热射病时(与公共机构相比)，高度简化急性生理评分(SAPS)II评分：初始体温高，凝血酶原时间延长，重症监护病房(ICU)第一天内使用血管活性药物，以及无空调的ICU患者管理，是医院死亡风险增加的独立相关因素。

Tsuruta等人对符合JAAM热射病标准的77例机械通气患者进行了研究。他们的收缩压(SBP)和即时SpO2以及动脉碱剩余被确定为不良后果(死亡和后遗症)的独立危险因素。

Hifumi等人研究了符合JAAM热射病工作组诊断标准的705名热射病患者，并观察到医院死亡率为7.1%(50名患者)。多元回归分析显示医院死亡率与以下因素显著相关：收缩压(OR 0.99; 95%CI 0.98-0.99; P = 0.026)、GCS评分(OR 0.77; 95%CI 0.69-0.86; p <0.01)，血清肌酐水平(OR 1.28; 95%CI 1.02-1.61; p = 0.032)和入院时存在DIC(OR 2.16; 95%CI 1.09-4.27; p = 0.028)。

根据对危险因素的详细分析：医疗机构患者、年龄> 80岁且曾接受过利尿剂治疗，应特别注意预防热射病。此外，因为入院时血液系统，心血管系统，神经和肾功能障碍与高死亡率相关，这些功能障碍成为热射病患者强化和特异性治疗的潜在目标。

治疗

热射病易发展为多器官功能障碍综合征。 因此，快速有效的降温、对损伤器官进行密切监测和具体治疗，是治疗成功的关键。

初始降温

初始降温目标温度

没有证据支持特定的温度终点。然而，在大型研究中使用直肠温度39.4°C，并被证明是安全的。

初始降温方法

迄今为止，临床上有多种降温方法可供选择，包括浸泡、蒸发、使用冷水囊、胃和直肠灌洗以及无创降温系统。但是，没有证据支持任何一种降温方法对热射病患者的优越性。美国已经批准一种血管内气囊导管系统，对人类心脏或神经外科手术期间或之后以及中风之后进行治疗性核心降温和复温。然而，只有少数病例报告使用血管内降温治疗热射病。 Hamaya等人首次报告在严重热射病并出现多器官功能障碍的病例中，使用初始血管内降温进行治疗，患者恢复良好。在这些病例中，以平均速度为0.1°C / min降温，仅17分钟后患者核心温度达到38.8°C。Yokobori等人已经开展一项前瞻性研究，研究了严重热射病患者应用基于对流的血管内降温装置(IVC)的可行性和安全性。在严重热射病患者中，对IVC+常规降温(CC)和CC进行比较。 在最初的24小时，IVC组序贯器官衰竭评分显著下降(从5.0到2.0，P = 0.02)。此外，IVC组所有患者(N = 9)在出院时和入院后30天，改良Rankin量表评分为0-2，均为有利结局。他们的研究结果表明准确的温度管理可以预防器官衰竭并产生更好的神经系统结局。福冈大学医院组对严重热射病患者，使用体外循环和血液透析滤过回路进行降温，并报道改善降温效率。迄今为止，还没有前瞻性、比较性研究证实初始降温方法的优越性。血管内气囊导管系统不会导致皮肤血管收缩，但需要放置降温气囊。

重症监护病房器官功能障碍的管理

中枢神经系统功能障碍

Nakamura等人研究了热相关疾病有关的中枢神经系统后遗症，并观察到1441例中有22例(1.5%)表现出热相关疾病有关的中枢神经系统后遗症。入院时GCS评分较低且体温较高的热射病患者更容易出现中枢神经系统后遗症，并且需要较长的降温时间以达到目标体温。因此，快速降温，随后进行神经监测可能与热射病神经系统后遗症有关。

最近，Hachiya等人报道了持续脑电图监测(cEEG)在严重热射病并发多器官功能衰竭的患者中的用处。患者发生持续意识障碍 需要进行cEEG。cEEG监测证实为三相波，表明肝衰竭是意识持续紊乱的原因。人工肝支持治疗可使患者病情有所改善。因此，没有前瞻性的，可比较的研究显示适当的神经监测和温度控制对中枢神经系统的影响。

凝血障碍

抗凝治疗

a. 抗凝血酶：Pachlaner等人报道中重度热射病患者接受抗凝血酶III(AT-III)治疗，恢复良好。在入院时，尽管患者的AT-III活性为98%，但由于DIC，在24小时内开始用AT-III浓缩物治疗，目的是达到超常的血浆浓度。通过持续静脉补充将血浆AT浓度维持在> 120%。另外，在热射病大鼠模型中，ATIII治疗降低血清细胞因子(IL-1β，肿瘤坏死因子-α和IL-6)和HMGB1水平。因此，需要进行前瞻性研究以证实AT-III补充剂在改善热射病患者临床预后中发挥的作用。

b. 血栓调节蛋白(TM)：重组可溶性血栓调节蛋白α(rTM)用于严重脓毒症患者，目前正处于III期临床试验中，也可能用于治疗热射病诱发的DIC，因为它可作为凝血的负反馈调节器。在基础研究中，rTM通过抑制HMGB1预防热射病。Sakurai等人已报告(日文)两例TM治疗热射病引起的DIC，效果良好。需要进行前瞻性研究来确认rTM的有效性。

肝/肾功能障碍

血液净化治疗：在以前报道的两篇综述文章中没有讨论过血液净化治疗; 然而，日本已报道效果良好。

池田等人已报告3例热射病诱发多器官功能衰竭患者，因血液净化治疗(包括连续性静脉血液滤过和血浆置换(PE))得以存活。血液净化去除与热射病有关的促炎细胞因子。陈等人进行了一项33例严重劳力性热射病患者的回顾性研究，比较了连续性肾脏替代治疗(CRRT)和常规治疗的临床效果。他们报告：尽管两组初始APACHE II评分相似，CRRT组30天死亡率明显低于对照组(15.2%vs.45.5%，p = 0.029)。

最近，Inoue等报道了一例严重劳力性热射病伴多器官功能衰竭的病例，该病例经连续血浆透析滤过(PDF)治疗成功。PDF是一种血液净化疗法，其中PE使用选择性膜式血浆分离器，而透析液在中空纤维外流动。该分离器具有小孔径(0.01mm)，白蛋白的筛分系数0.3，可以选择性去除低分子量或中等分子量的白蛋白结合物质。

在临床实践中，做出持续进行血液净化治疗的决定是困难的，因为这种治疗费时费钱。Yonemitsu 等发表了血液净化治疗热射病的病例报告和文献复习：有几个血浆置换治疗超过三次的生存病例; 有仅在几次试验后退出治疗。没有前瞻性的，可比较的研究证实血液净化在热射病治疗中的功效。

心血管功能障碍

Hart等人已经观察到给予血管活性物质提升血压与热射病患者的高死亡率和神经功能障碍相关。Misset等人已经证明在入住ICU前24小时内使用血管活性药物是与死亡率相关的独立因素。这些发现提示低血压与不良预后密切相关。迄今为止，尚未有前瞻性、可比较的研究证实目标液体管理或特定血管活性药物在热射病治疗中的疗效。

预防

如上所述，即使在21世纪10年代年末期，器官功能障碍的治疗选择相当有限，预防比治疗器官功能障碍更容易接受。热相关的死亡和疾病是可以预防的。热射病预防策略：使用空调; 限制白天的户外活动; 补充充足的液体; 穿着宽松的浅色衣服;注意可能发生的药物副作用：液体流失、减少出汗或心率降低; 有人看管残疾成年人或儿童，这一点很重要。疾病预防控制中心已经向YouTube上传了一段题为“如何在酷暑中保持凉爽”的视频。

结论

在该综述中，我们阐明了热射病的临床诊断。关于热射病的定义/分类，布沙马定义和JAAM标准是两种可用体系。血管内降温装置为少数热射病患者的提供了快速降温。虽然少数病例报告和回顾性病例研究中已报道使用抗凝、血液净化疗法，尤其是日本，但迄今尚未进行前瞻性、比较性研究。有必要进行更大规模的研究来评估热射病患者的这些治疗策略。