ASCO2012研究精选（更多精彩内容，请点击专题报道：http://zt.cmt.com.cn/zt/asco2012/index.html）：

在BRAFV600E黑色素瘤中分析对维罗非尼vemurafenib (vem)治疗的反应和抵抗的分子机制。

Analysis of molecular mechanisms of response and resistance to vemurafenib (vem) in BRAFV600E melanoma.

背景：在BRAF突变的转移性黑色素瘤患者（pts）中，VEM治疗导致频繁的临床缓解率（>50％）和改善生存。多个从VEM逃逸的机制已被提出。我们集中分析了在II期BRIM-2 临床实验期间（Sosman等，NEJM 2012）收集的预处理，第1周期，第15天（D15），进展（DP）的肿瘤样品。方法：在132个录入的pts中，分别为84、38、26和22个pts获得他们各自的归档肿瘤样本、基础线(BL)、D15和DP活组织检查，并且用免疫组化（immunohistochemistry，IHC)分析这些样本MAPK，PI3K/AKT和细胞周期通路的信号分子。使用Sequenom的MASSarray和直接DNA 测序法进行信号基因的基因分析。结果：在BL样本中观察到高水平ERK磷酸化，表明BRAF突变导致组成性的MAPK信号转导。在19/22配对样本，VEM治疗降低pERK水平（BLvs D15）。在对vem有临床反应的（RECIST标准）患者（n=14）中pERK减少的平均绝对值显著大于非应答患者（N=8; P=0.013）。应答患者基线细胞质PTEN H-值比非应答患者高（H-值=88vs 68; p=0.042）。与D15肿瘤的pERK（H-值=48.5）比较，在进展时pERK经常上调（H-值=181），但并不是所以进展的肿瘤中pERK都上调。在进展时，可见细胞周期蛋白D1和Ki67增加，PTEN或pAKT没有明显的变化。NRAS突变发生于3/13的DP; 2 个有NRAS突变阴性的配对BL 样本。只有1/82pts在BL时有共存的NRAS和BRAF突变，对VEM治疗没有反应。MAP2K1（MEK1）124密码子的突变发生在7/92的BL和1/20的DP样品。2 个BL MEK1突变患者有部分缓解。结论：在治疗早期VEM有效抑制MAPK信号，在有匹配肿瘤样本的患者亚群中，通路被抑制程度与临床反应相关。MAPK 信号在许多进展的病变中被上调。出现在少数肿瘤（3/13）的NRAS突变似乎是一种获得性耐药的机制，而MEK1突变在耐药中的作用是较不清楚的。