第二十四届亚太肝脏研究学会年会(APASL2015)今年在土耳其伊斯坦布尔成功举行，组委会邀请了200多位来自亚太、中东、欧美和非洲国家的杰出肝病学者进行学术交流。在“基础科学”专场中，来自中国人民解放军第三??二医院的王福生教授应邀就乙型肝炎病毒(HBV)感染过程中的免疫学发病机制和免疫治疗进展作了大会发言。现将主要内容进行总结报道，以飨读者。

免疫应答在HBV感染中发挥重要作用

在HBV感染者体内，免疫系统发挥着重要作用，在清除病毒的同时，可能造成肝脏的损伤。树突状细胞(DC)在机体免疫系统中处于核心地位，它们捕获并提呈HBV抗原，启动、诱导T细胞的分化，激活免疫应答，或产生免疫记忆。在急性HBV感染(AHB)早期，天然免疫细胞如自然杀伤(NK)细胞可被激活，初步清除病毒;同时，诱导适应性免疫应答(如T细胞和B细胞)，对体内的HBV进行抑制。而HBV特异性CD8+T淋巴细胞在清除HBV的同时，可造成短暂的肝脏炎症损伤。随着病毒的清除，患者的免疫状态和肝脏损伤可得到恢复。

在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，一方面存在免疫功能紊乱，特异性免疫应答降低或发生功能障碍，不能控制病毒的复制，这是造成病毒持续复制、肝脏炎症慢性化并逐渐进展的主要原因。另一方面非特异性免疫功能增强，大量炎症细胞和炎症因子聚集于肝脏，形成炎症环境，造成肝脏损伤。

CHB患者病情进展一般分为三部曲：慢性肝炎、肝硬化、肝癌，但并不是所有患者均经历这三个阶段，疾病的进展与机体的免疫状态密切相关。

CHB患者的免疫状态

抗HBV的免疫应答受损CHB患者体内树突状细胞(DC)功能缺陷是导致HBV特异性免疫反应低下和感染慢性化的主要因素。DC包括髓样DC(mDC)和浆细胞样DC(pDC)，二者是体内最主要的抗原提呈细胞(APC)。但在CHB患者外周血中，pDC和mDC数量均下降，且二者产生干扰素(IFN)及白介素(IL)-12的能力降低，使病毒不能被清除。而且CHB患者体内HBV特异性T淋巴细胞的增殖能力和产生细胞因子的能力均降低，细胞毒作用也减弱，这种现象称为T淋巴细胞功能耗竭，病毒的持续存在和抗原长期作用是导致T淋巴细胞耗竭的重要原因之一。此外，T淋巴细胞功能耗竭还可能与一系列抑制性分子、细胞发挥作用有关。上述因素共同导致CHB患者体内的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和HBVDNA载量处于高水平状态。

免疫介导的肝脏损伤在CHB患者中，免疫介导的肝脏损伤可促进疾病的进展。CHB患者肝内有大量非特异性免疫细胞(如DC细胞、NK细胞等)浸润，不同免疫细胞在炎症过程中发挥的作用亦不相同。如辅助性T17(Th17)细胞是一群促炎症细胞亚群，前期研究显示，CHB患者肝内浸润的Th17细胞一方面通过分泌IL-17募集炎性细胞至肝脏，另一方面直接激活肝内天然免疫细胞，造成持续的慢性炎症。最近，王福生教授课题组又发现，在免疫清除期患者中，包括Th17细胞在内的多种肝内免疫细胞分泌IL-22，高水平的IL-22激活细胞因子分泌，可募集更多的Th17细胞进入肝脏，从而形成正反馈加重肝脏炎症损伤和纤维化。此外，肝脏内持续高水平的IL-12、IL-15和IL-18可以导致肝组织原位NK细胞的激活和脱颗粒效应，从而造成更为严重的肝脏损伤以及后续的肝纤维化等。

启动抗病毒和免疫治疗的时机：“爬坡”假说或是未来方向

HBV感染后经过1~6个月的潜伏期，病毒大量复制，通过某些机制激活机体的天然免疫反应使其迅速应答，其中的抗病毒成分(如IFN-γ)和免疫细胞(如NK细胞)能抑制病毒复制并清除病毒感染的肝细胞。但由于天然免疫反应的非特异性使得健康肝细胞也被攻击，造成一定程度的肝损伤，临床表现为血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平显著升高，此时HBVDNA水平已从高峰开始下降。因此，在HBV感染的自然过程中可观察到病毒峰和转氨酶峰相继出现，随之机体适应性免疫应答被诱导并发挥作用。适应性免疫应答一方面能通过病毒特异性T细胞反应清除病毒感染的肝细胞，另一方面可通过负向调控通路抑制过强的免疫反应，减轻肝损伤，促进肝细胞再生，临床表现为HBVDNA水平低于检测下限，转氨酶水平恢复正常，出现表面抗体。

根据肝脏炎症损伤和免疫状态的演变可将HBV感染的自然史分为四期：免疫耐受期(无或轻度肝内炎症)、免疫清除期(中重度肝内炎症)、HBV非活动状态的携带者(无肝内炎症)以及HBV再活动期(存在肝内炎症)。对于免疫清除期和HBV再活动期患者，建议给予相应治疗。此外，下列情况的CHB患者由于自身特异或非特异性免疫反应造成了严重或持久的肝脏炎症损伤而需要尽快启动核苷(酸)类似物行抗病毒治疗：严重恶化的CHB患者、代偿期肝硬化患者、失代偿期肝硬化患者、急性肝功能衰竭或慢加急肝功能衰竭患者、HBV再复制的肝癌患者。治疗过程中应监测HBV的复制状态，并结合患者的炎症损伤程度制定个体化的综合治疗方案。

CHB患者中高水平的HBsAg状态与其免疫反应低下相关，包括天然免疫障碍、DC细胞功能障碍、病毒特异性T细胞耗竭、B细胞功能障碍、抑制性信号通路增强。抗病毒治疗有利于抑制HBV复制、减轻肝脏炎症损伤和减缓疾病进展，但患者自身的免疫功能若未随之恢复，将不能彻底清除HBV和实现HBsAg血清学转换。研究显示，在抗病毒治疗的同时，肝脏本身的抗病毒免疫反应对治疗是否应答起着决定性作用。为提高临床疗效，对CHB患者不仅要进行抗病毒治疗，还应考虑联合免疫治疗，从而调整改善肝脏免疫功能失调，增强抗病毒免疫应答;但应注意避免诱发或加重肝脏免疫损伤。

目前，CHB的免疫治疗方式包括：DC疫苗治疗、免疫调节类细胞因子(如IFN、胸腺肽、IL-2、IL-12等)、其他增强免疫应答的药物治疗、应用HBV的抗原肽疫苗与DNA疫苗进行免疫治疗等。王福生教授课题组根据以往研究和临床观察，总结CHB患者在接受抗病毒治疗过程中免疫应答的变化规律，提出了基于CHB患者自身免疫反应的“爬坡”假说(图)，认为最合理的方案可能是将药物抗病毒治疗与免疫治疗有机序贯的联合起来，才能更好地控制病毒复制、降低血清HBsAg水平，最终“爬坡而上”达到临床HBsAg血清学转换、肝内共价闭合环状(ccc)DNA得以清除这一治疗终点。

图 “爬坡”假说

我国是肝病大国，HBV感染严重威胁人类健康，是国内医疗资源的重要负担，亦给患者及其家庭造成了严重的经济负担。相信随着CHB免疫学发病机制的研究深入及肝脏免疫耐受机制的阐明，将有助于探索特异性的免疫学治疗方法，将其与抗病毒治疗药物联合，从而提高CHB的临床疗效和实现HBsAg的血清学转换。