病例介绍

患者男性，36岁，主因“发现肝功能异常8年，发热10余天”于2013年11月22日入院。

现病史患者8年前体检时发现转氨酶轻度升高[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)在40~50 U/L]，后定期监测ALT、AST逐年升高。3年前因转氨酶升高伴γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)升高，就诊于北京协和医院，查生化示ALT128 U/L、AST9 7U/L、ALP233 U/L、GGT167 U/L，自身抗体正常，IgG轻度升高，病因未明，予保肝、利胆治疗后好转。1年半余前因乏力、纳差就诊于北京友谊医院，查生化：ALT666 U/L、ALT319 U/L、GGT658 U/L、ALP740 U/L，EBVDNA4.3×106copies/ml，伴全身浅表淋巴结肿大，行腹股沟淋巴结活检未见异常(图1)。予更昔洛韦抗病毒治疗1月后EBVDNA转阴，转氨酶、GGT、ALP下降，但未达正常。近1年余来，多次肝穿病理诊断“非嗜肝病毒性肝炎”可能、“自身免疫性肝病”可能，予熊去氧胆酸治疗肝功能无明显好转；多次查EBVDNA阳性，予更昔洛韦抗病毒治疗后EBVDNA转阴，转氨酶、GGT、ALP随之下降但仍高于正常。外院辅助检查：腹部CT(2012年8月8日)：①肝脏及脾脏增大，门静脉及脾静脉增宽；②肝右叶钙化灶；③腹腔多发淋巴结，部分略增大，性质待定；腹部B超(2013年11月20日)：肝脾明显增大；骨穿(2013年11月20日)：三系减低，结合临床可能与病毒感染有关。10余天前患者出现发热，体温最高至39.4℃，伴乏力、巩膜黄染、尿色加深，无腹痛、腹泻、咳嗽、咳痰，无陶土样便。4天前就诊于地坛医院，查生化：ALT310 U/L、AST481 U/L、ALP536 U/L、GGT277 U/L、总胆红素(TBIL)55.2 μmol/L、直接胆红素(DBIL)45.7 μmol/L，血常规：白细胞(WBC)2.62×109/L、血红蛋白(HB)115 g/L、血小板(PLT)46×109/L，EBVDNA1.88×106copies/ml，血清铁蛋白>2000 IU/ml，纤维蛋白原104 mg/dl，腹部超声示肝脾明显大，予非类固醇类抗炎药(NSAID)类药物及物理降温无效，现为求进一步诊治再次收入我科。

既往史30年前患“甲型肝炎”，经治疗好转。20年前患胆囊炎，药物治疗后好转，未再发作，1年余前核磁共振胆管胰腺造影术(MRCP)发现胆囊结石。饮酒史10年，每周饮酒1~2次，50~100 g/次，折合酒精量约为11 g/天，已戒酒8年。无中药及保健品服用史。

查体体温38.6℃，脉搏100次/分，呼吸16次/分，血压110/70 mmHg。皮肤黏膜及巩膜黄染，头颈部浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿音。心率90次/分，心律齐，未闻及杂音。腹平坦，腹壁软，无压痛、反跳痛。肝上界位于第五肋间，肝下界位于肋下6 cm，剑下3 cm，质韧，无触痛。脾脏位于肋下6 cm，水平达正中线，质韧，无触痛。移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。

入院分析

反复肝功能异常的原因

慢性活动性EB病毒患者中年男性，发现肝功能异常8年，病程中多次EBVDNA阳性，病毒载量增高时转氨酶、GGT、ALP升高明显，EBV阴性后转氨酶、转肽酶有所下降，1年余前外院肝穿病理提示非嗜肝病毒性肝炎。考虑慢性EB病毒感染导致肝损害可能性大。此次入院有发热，伴三系减低，转氨酶、转肽酶明显升高，肝脾进行性增大，EBVDNA阳性，考虑慢性活动性EB病毒感染可能性大。

自身免疫性肝炎患者病程中反复转氨酶升高，曾有IgG轻度升高，肝穿提示自身免疫性肝病可能，考虑自身免疫性肝炎不能除外，但多次查自身抗体阴性、IgG无升高，肝穿病理未见界面炎等典型表现，综合进行自身免疫性肝炎评分不能诊断。

原发性胆汁性肝硬化患者中年男性，慢性病程，ALP和GGT升高，不除外原发性胆汁性肝硬化的可能性，但多次查AMA阴性，肝穿病理未见典型胆管损害，故诊断不成立。

慢性病毒性肝炎患者慢性病程，发现转氨酶升高8年，伴GGT、ALP升高3年，但多次行病毒学检查均为乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阴性，抗-HCV阴性，故考虑慢性病毒性肝炎可能性不大。

酒精性肝病患者既往饮酒史10年，但8年前发现肝功能异常后即开始戒酒，近8年仍有反复肝功能异常，故考虑酒精性肝病可能性不大。

放射性物质放射性物质、、毒物毒物、、药物所致肝损害该患者否认放射性物质及毒物接触史，无可疑药物服用史，故不考虑该病因。

发热、三系减低、肝脾大的原因

噬血细胞综合征患者发热、三系减低、纤维蛋白原降低、铁蛋白升高、肝功能异常、肝脾大，考虑噬血细胞综合征诊断可能性大。入院后进一步行骨穿检查，寻找嗜血细胞，完善游离CD25及自然杀伤(NK)细胞活性进一步明确诊断。

患者病程中反复出现EBVDNA阳性，考虑EBV感染导致噬血细胞综合征可能性较大。入院后进一步完善检查，鉴别细菌感染、自身免疫及肿瘤等其他可能导致噬血细胞综合征的病因。

淋巴瘤患者反复EB病毒感染，多发浅表淋巴结肿大，现出现发热、三系减低、肝脾大，需考虑淋巴瘤可能，目前外院骨穿未提示，入院后再次复查骨穿，必要时行肝穿、脾穿、PET-CT协助诊断。

白血病患者发热、三系减低伴脾大，需考虑白血病可能，但外院骨穿未提示，入院后完善血涂片、行骨穿协助诊断。

恶性组织细胞病患者无皮肤及骨骼损害，外周血及骨穿未见异型细胞，考虑恶性组织细胞病可能性不大。

入院后进一步检查

表 入院后部分化验结果（2013年11月23日-12月23日）

降钙素原(PCT)<0.1ng/ml(正常值：<0.1ng/ml);C反应蛋白(CRP)5 mg/L(正常值：<8 mg/L)。

多次血培养：需氧、厌氧均阴性；真菌-D葡聚糖检测：23.60 pg/ml(正常值：<60 pg/ml)。

肺炎支原体抗体、嗜肺军团菌抗体、肺炎衣原体抗体：阴性。

巨细胞病毒(CMV)DNA<1×103copies/ml。

自身抗体谱：阴性。HBsAg、抗-HCV：阴性。其他化验检查结果见表。

腹部CT(图2)：肝脏及脾脏均较前明显增大，相邻脏器受压。脾下极新发低密度结节，请结合临床复查。PET-CT：脾脏多发脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高灶，考虑淋巴瘤可能，建议必要时行组织病理学检查。肝脾增大，脾脏及富含骨髓区域骨FDG代谢弥漫增高，符合噬血细胞综合征表现。

肝穿病理(图3)：(肝)穿刺活检标本：小块肝组织，肝窦内可见个别小淋巴样细胞浸润，免疫组化染色结果：该细胞成分CD2(+)，CD3(+)，CD20(-)，CD4(-)，CD8(+)，CD43(+)，CD56(+)，GramB(+)，TIA(+)，Ki-67(5%+)，符合NK/T细胞浸润肝窦，结合临床病史，可能与EBV感染相关，由于细胞成分太少，目前不足以诊断肿瘤。骨穿形态：骨髓增生活跃，可见嗜血现象(图4)。骨穿病理：考虑为EB病毒感染相关的NK/T细胞增生，不除外早期NK细胞白血病的可能性。

诊疗经过

患者发热、三系减低，肝功能异常、肝脾大、EBVDNA阳性、血清铁蛋白升高、甘油三酯升高。先后两次骨穿可见分类不明细胞，流式可见单克隆T细胞，病理提示骨髓增生活跃，未提示淋巴瘤。PET-CT及肝穿病理均未提示淋巴瘤诊断。综合考虑慢性活动性EBV感染、噬血细胞综合征诊断明确。

给予患者依托泊苷150 mg、100 mg隔日静点(共600 mg)，甲泼尼龙琥珀酸钠80mg，qd静点，丙种球蛋白10 g，qd静点，更昔洛韦300 mg，q12h静点针对EBV感染及噬血细胞综合征治疗;给予埃索美拉唑抑酸预防消化道出血，复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽钠保护肝细胞，血浆及纤维蛋白原纠正凝血预防弥散性血管内凝血(DIC)。

患者体温降至正常，肝脾逐渐缩小，EBVDNA降至1.05×104copies/ml，纤维蛋白原最高升至194 mg/dl，但白细胞及中性粒细胞逐渐下降，白细胞最低至0.5×109/L，中性粒细胞低至0.13×109/L。

停用依托泊苷及更昔洛韦，给予利妥昔单抗600 mg每周(共用1200 mg)，甲泼尼龙琥珀酸钠减量为40 mg，qd静点，后减量至甲泼尼龙片24 mg口服。

12月15日患者再次出现发热，体温最高至40℃，肝脾逐渐增大，甘油三酯再次升高，转氨酶显著升高，纤维蛋白原降低，血清铁蛋白升高，EBVDNA升高至3.34×106copies/ml，考虑继发细菌感染不除外，先后予盐酸头孢吡肟、亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。再次行骨穿结果同前，考虑噬血细胞综合征进展可能性大。

继续利妥昔单抗600 mg每周，同时激素加量至甲泼尼龙琥珀酸钠160 mg，q12h静点。12月20日患者出现呼吸急促、烦躁，生化提示转氨酶、GGT、LDH、TBIL较前升高，肌酐321 μmol/L，血钾升高至6.26 mmol/L，血气分析示PH7.27，考虑多器官功能障碍综合征(MODS)、急性肾衰竭、急性肝衰竭，转入重症监护病房(ICU)。

入ICU后给予患者持续心电监测，床旁连续静静脉血液滤过(CVVH)、抗感染、抑酸、保肝、补充血浆等对症支持处理。患者于12月23日夜间突然出现血压下降，心率增快，脉搏氧饱和度下降，经补液扩容等积极支持对症处理，患者出现血流动力血不稳定，多器官功能衰竭，最终呼吸心跳骤停，经抢救无效，宣布临床死亡。

讨论

EB病毒(EBV)是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，人群感染率在90%以上。EBV感染可引起传染性单核细胞增多症、急慢性肝炎、上呼吸道感染、支气管哮喘、肺炎、过敏性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、病毒性心肌炎、病毒性脑炎等多种疾病，临床表现多样。大部分原发EBV感染无临床症状，部分青少年表现为急性病程，极少部分患者表现为慢性或复发性病程，伴有血清中EBV相关抗体或EBVDNA异常，称为慢性活动性EBV感染(CAEBV)。

2005年冈野(Okano)等提出的CAEBV诊断标准：①持续性或复发性传染性单核细胞增多症样症状，包括发热、淋巴结肿大、肝脾肿大，同时又伴发其他系统并发症；②异常的抗EBV抗体，包括抗VCA和EA抗体升高，VCAIgG≥1:640，EAIgG≥1:160，VCAIgA(+)，EAIgA(+)，检测受累组织(包括外周血)中EBVDNA拷贝数增高；③慢性病程不能用其他疾病所解释。诊断需全部满足以上3条标准。

本例患者反复肝功能异常，多次检测EBVDNA拷贝数增高，且转氨酶、转肽酶升高与EBVDNA拷贝数增高存在相关性，排除其他病因后考虑CAEBV诊断较为明确。CAEBV感染易引起嗜血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)。其特征性表现是骨髓或淋巴组织/器官中出现异常增多的组织细胞，且有吞噬自身血细胞现象，进而引起全血细胞减少及多脏器浸润。

国际组织细胞学会2004年修订的HLH诊断标准为：①发热持续大于7d，体温大于38.5℃；②脾大(肋下大于3cm)；③血细胞减少(累及外周血2系或3系)，HB<90g/L，PLT<100×109/L，中性粒细胞<1×109/L，且非骨髓造血功能减低；④高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏或淋巴结里找到嗜血细胞；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦铁蛋白>500μg/L；⑧CD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高。符合以上8条指标中的5条指标可诊断HLH。

本例患者发热、三系减低、肝脾大、甘油三酯升高、纤维蛋白原降低、血清铁蛋白升高，而且骨髓造血组织中发现嗜血细胞，符合HLH诊断。HLH发生的常见原因包括遗传性、感染、免疫及肿瘤。本例患者青年发病，无HLH家族史，故不考虑遗传性因素。

入院后血常规、CRP、PCT未提示细菌感染，不考虑细菌感染。无免疫缺陷基础，多次查自身抗体未见异常，不考虑免疫原因。淋巴瘤为最常见的导致HLH肿瘤性病因，完善腹部CT、PET-CT、肝穿、骨穿等检查后均不提示淋巴瘤诊断。而患者存在慢性活动性EBV感染，除外其他病因后考虑为EBV感染相关的HLH(EBV-HLH)。

CAEBV及EBV-HLH的发病机制目前尚不明确，有研究认为EBV感染T淋巴细胞及NK细胞，引起淋巴细胞克隆性增殖，选择性上调肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)γ细胞因子的表达，刺激组织细胞及巨噬细胞，导致大量活化的T细胞及组织细胞在各器官大量聚集，细胞因子风暴导致各组织器官的损伤，轻型表现为全身炎症反应综合征，重型即为HLH。

CAEBV和EBV-HLH目前无规范的治疗方案。HLH-2004方案是EBV-HLH最有效的治疗方案，以糖皮质激素、依托泊苷联合环孢素诱导治疗，抑制或清除被EBV感染的大量增殖的T/NK细胞和活化的巨噬细胞。糖皮质激素可抑制炎症因子的产生，抑制巨噬细胞的吞噬，是控制病情进展的关键措施;依托泊苷可抑制EBV核心抗原决定簇的合成，具有抗EBV的作用，环孢素可抑制免疫系统，使T淋巴细胞产生淋巴因子减少。

HLH-2004治疗方案可降低患者早期死亡率，延长患者生存时间。利妥昔单抗、血浆置换、造血干细胞移植治疗的疗效也在观察中。目前无有效药物清除EBV是本病预后差的关键因素。抗病毒药物阿昔洛韦、更昔洛韦仅能一过性的降低体内EBV水平，停药后EBV水平多会再次升高。

这提示我们需要加强治疗清除EBV感染的T或NK细胞。输注自体EBV特异性CTL细胞、造血干细胞移植可能是治疗EBV-HLH更有效的手段。

本例患者病程初期表现为CAEBV，反复EBVDNA拷贝数增高，每次给予更昔洛韦静点后EBVDNA可转阴，但停药后一段时间再次出现EBVDNA拷贝数增高，随之伴有转氨酶、转肽酶升高。随着病程延长，病情反复，肝损害逐渐加重。此次因继发HLH入院，初期给予糖皮质激素、依托泊苷后体温正常、肝脾缩小、血细胞及纤维蛋白原上升，考虑治疗有效，但停用依托泊苷、糖皮质激素减量过程中再次出现病情急转直下，最终治疗无效而死亡。

EBV感染多为急性、自限性过程，慢性活动性EBV感染较少见，而其临床表现复杂多样，临床医师若对其认识不足，极易造成漏诊误诊。由于CAEBV早期规范化治疗可大大降低早期死亡率，因此在临床工作中对于肝功能异常的患者，要考虑到EBV感染可能，尤其反复肝功能异常的患者，要考虑到CAEBV，早期完善检查，早期诊断及治疗。而一旦CAEBV进展至HLH后，疾病更加凶险，治疗难度增加，患者死亡率提高，临床上应引起足够的重视。