原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，常与类风湿关节炎、干燥综合征等免疫性疾病共存。目前，熊去氧胆酸(UDCA)是唯一经美国食品与药物管理局(FDA)批准的PBC治疗药物。如何评判患者对UDCA有无应答，尚缺乏统一标准。去年5月我国学者、北京协和医院张奉春及团队在《肝脏病学》(Hepatology)杂志刊文指出，UDCA治疗通常在3个月开始见效，挑战了“公认的1年标准”，为PBC临床治疗提供了宝贵的中国资料。

        在采访期间，张教授与记者分享了对科研的几点思考，“无论是在进行基础研究还是临床研究，研究者首先要有明确的研究目的。更重要的是，要达到这个目的，研究人员不能太浮躁，开展大规模临床研究，得到令人信服的研究结论，一定要持之以恒。三五个月的短平快研究，是不行的。”

        本版介绍北京协和医院风湿免疫科张奉春及其团队对科学研究的思考和实践，供同道分享。

        研究源起

        2001年风湿年会上的一场争议

        原发性胆汁性肝硬化(PBC)，更多地被划分在消化内科，或者更细一点的肝病科，北京协和医院张奉春团队之所以进行这方面的研究，还得追溯至2001年的中国风湿免疫年会。

        当时，临床医生对于自身免疫性肝病的认识十分有限，有风湿界的老前辈认为，自身免疫性肝病是弥漫性结缔组织病合并肝损伤。张奉春等人在大会上提出自身免疫性肝病的概念后，引起了很大的争论。

        基于这些因素，张大夫认为，盲目的争论并不能真正解决问题，解决的办法一是要查找资料，第二是研究。实际上，十几年前，国际上对这个病的研究并不多。他们通过回顾性研究发现，弥漫性结缔组织病(如干燥综合征、系统硬化)与自身免疫性肝病确实有千丝万缕的联系，在我国干燥综合征合并肝损伤的患者很多，在国外系统硬化合并自身免疫性肝病的较多。

        从那时候起，张大夫和同事开始收集患者资料并认真登记，发现这类患者的数量远比想象的多，同时也得到卫生部科研课题资助(100多万)。之后，该研究团队又开展了抗体检测，发现抗体在干燥综合征和PBC的患者是不一样的，这就证明弥漫性结缔组织病和自身免疫性肝病有重叠，有相关性，但是两种不同的疾病。

        研究深入

        临床工作者的理性思考，也是责任心使然

        由于上述研究，张奉春团队积累了数百个患者病例，也注意到PBC的治疗方法很少，美国FDA唯一批准的治疗药物是熊去氧胆酸，而糖皮质激素和免疫抑制剂对该病是否有疗效，结论不一，也缺乏可靠证据。

        根据自身免疫病的定义，之一就是对糖皮质激素治疗有效。所以北京协和医院的研究人员又产生了诸多疑问，糖皮质激素、硫唑嘌呤到底有没有疗效?熊去氧胆酸与其联合用药效果如何?

        基于上述问题，研究人员将手头上的患者，划分为3个队列：单纯熊去氧胆酸、熊去氧胆酸+糖皮质激素，熊去氧胆酸+硫唑嘌呤三组治疗，每隔1个月观察1次。结果发现，用药后3个月、6个月和1年，各组起效时间均为3个月。最终他们提出，将3个月定为观察疗效的时间点。而在治疗有效性(酶学、免疫球蛋白、患者预后)上，三组患者无区别。

        这项研究结论，不仅证实了2005年《新英格兰医学杂志》发表的研究结果，熊去氧胆酸是治疗该病唯一有效的药物，而且提出了该药治疗通常在3个月开始见效的新观点。同时研究还发现，长期使用熊去氧胆酸能够改善患者生化指标，长期维持稳定，停药或不长期使用是不行的。

        在2002-2013年研究期间，张奉春团队陆续发表的SCI文章不少于20篇。

        研究背后

        做科研就像挖井，认准了要坚持到底

        思考1：研究设计并不高深，但做事有高下之分。

        “其实，这篇文章没有什么高深的，纯粹是个临床观察，用不着任何的器械、试剂，就是认认真真地把来的患者随机分为3组，对3组患者不断地观测。经过1年研究证实，激素和免疫抑制剂没效后，我们就调整了治疗方案，仅采用熊去氧胆酸治疗，”张大夫坦率地说，“我的一个学生曾经问，这样的研究能被国际权威杂志接受吗?我的回答是，冲着12年的心血和珍贵的数据，审稿者应该会考虑的。”

        事实上，国际上长时间、大样本的观察研究也不多。“我们的这个研究进行了12年的随访，是头对头进行的观察性研究，尽管每年都有失访病例，到最后仅剩下几十例，但是杂志仍然认可，因为我们长期观察的曲线图，显示了每年的数据。我们在文章发表过程中，十分顺利，投稿后4个月就正式发表了。”

        对于这篇文章，张大夫最大的体会是，“无论是在进行基础研究还是临床研究，研究者第一要有明确的研究目的，我们研究的目的是：激素和免疫抑制剂对PBC是否有治疗效果(证明没效)，是否要长期使用熊去氧胆酸，长期使用会不会改善(证明会改善)。我觉得这两个目的都达到了。其次，要达到这个目的，不能太浮躁。开展大的实验，得出好的结论，一定要持之以恒。三五个月的短平快研究，是不行的。

        长期积累的临床数据的价值在于，让我们能够说出一个比较完整的故事。实际上从设计到最后结论，经过长时间的检验，是可信的，而短期的研究结果有很大的局限性。”

        思考2：科研要目标明确、持之以恒、不浮躁。

        张大夫谈到，“一个研究人员，如果东一榔头西一棒子是做不好的，但临床研究与基础研究确实也存在一些区别。搞基础的研究人员有更多的时间和精力投入到试验中，也更容易研究得深入和系统。而我们临床大夫，需要应对各种各样的患者，牵扯很大的精力，再加上，接触到疾病和临床中遇到的问题，都各不相同，只有用心、动脑子的人，才会发现问题、总结问题，并给予同行以提示。但我认为，对于自己感兴趣、从事的研究，是需要始终如一的坚持，并且越做越深、越做越多。”

        思考3：临床与基础的结合，取他人之长，补已之短。

        张大夫还讲到，“我在美国有三年博士后的经历，从事干燥综合征方面的研究，回国已经19年了，一些知识已经老化，要想把已发现的问题，用科学的方法解决，那就是现在所说的临床和基础人员的结合。

        我认为，临床和基础人员，各有优势。临床医生可以在患者身上发现一些问题，这是基础研究人员在动物试验中看不到的;但是临床医生掌握的研究方法和投入的研究精力不如基础研究人员。这个时候，双方需要取长补短，相互尊重。

        比如，我们去年11月在《自然?遗传学》[NatureGenetics2013，45(11)：1361]发表了题为“全基因组关联分析(GWAS)发现新的中国汉族人群原发性干燥综合征(pSS)易感基因”的文章，就是我们与中国科学院信息工程研究所联合的研究成果，如果仅靠我们自己，是无法完成基因测序和后期分析的。所以，我们提供病例、最初的想法，基础研究人员负责进行试验，分析结果，最后双方共同第一作者和通讯作者，共同获利。”

        未来方向

        寻求治疗方法，充满热情和期待

        张大夫在采访最后特别强调，“目前对于该病，最大的问题是，迄今为止治疗没有新进展，主要治疗药物还是熊去氧胆酸。我们正在探索新的治疗渠道，其中间充质干细胞移植可能是有希望的治疗方法之一，我们大概进行了10例，并有一定效果，但由于目前国家政策，我们没能继续开展这方面的研究工作。

        另外，我们在上述研究中发现，对于早中期，超声显示肝脏没有硬化的患者，对药物治疗的反应好，如果出现肝硬化，则很难完全恢复正常。所以，从解剖病理方面来看，这个病的发展过程最终形成整个肝脏纤维化。如果能找到促进纤维化的因素通道，切断这个通道，就能阻止这个疾病的发展。目前研究显示，白介素(IL)17、Th7以及转化生长因子β(TGFβ1)与肝纤维化相关，对其进展有一定影响，但并不深入。

        我们也正在与基础研究人员联合攻关，如果能找到遏制纤维化作用的机制，发现新的治疗靶点，那么这个病的治疗将会有大的飞跃。”