多中心合作使研究人员能够高质量地对急性胰腺炎，慢性胰腺炎，或胰腺癌治疗方法重大改变的进行研究。研究人员通过标准化的疾病和并发症的定义进一步完善研究设计方案。过去的十年，随着对胰腺病分子和基因机制理解的深入，很多研究结果使我们向着个体化预防和治疗策略的方向前进。图1所示的10项研究代表了胰腺疾病过去10年的进步。

　　一些由荷兰胰腺炎研究专家组精心设计的前瞻性随机试验，对急性胰腺炎患者的治疗作出了卓越贡献。2010年，其中一项试验改变了感染性组织坏死性胰腺炎患者的治疗方法，而该疾病是造成急性胰腺炎患者死亡的主要原因[1]。他们的研究结果表明，一种微创升压方法（经皮引流，如果必要，微创腹膜后坏死组织）比传统开腹坏死组织清除术会使主要的短期和长期并发症降低。

　　重症坏死性胰腺炎患者也受益于使用预防性抗生素预防多种微生物胰腺和胰周感染的研究。2007年，一项来自国际多中心的随机前瞻性研究，对非感染性坏死性胰腺炎患者使用美罗培南和安慰剂进行双盲试验，结果表明两个治疗组之间无显著性统计学差异[2]。这一发现开始逆转对该类疾病常规使用广谱抗生素预防的治疗方案。

　　在美国，一项大型多中心试验证实预防内镜逆行胰胆管造影（ERCP）-诱导胰腺炎策略的有效性[3]。在这项研究发表之前，药学上预防性治疗没有广泛用于这种潜在威胁生命的ERCP并发症中。该项随机，安慰剂对照，双盲研究结果提示100mg吲哚美辛直肠给药对减少ERCP所致胰腺炎的发病率和严重程度有益，从而导致在发生该事件的特定高危患者中常规使用该药物。

　　胰腺疾病的环境和基因风险因素的持续性鉴定使我们能够比以前更为直接地专注于预防策略。例如，一项随机对照试验证明，减少急性胰腺炎患者第一次住院期间饮酒量，以及每6个月在胃肠病门诊重复进行该项干预措施，与仅在初次住院接受干预相比，可以降低三分之二的复发性急性胰腺炎的发病率[4]。

　　事实上，过去的十年很多论文已经阐明酗酒与慢性胰腺炎之间的关系。对540例按照严格标准诊断为慢性胰腺炎患者和695例相关和不相关的对照个体数据，进行仔细分析后，北美胰腺癌研究专家组（20个二级或三级胰腺癌治疗中心）阐明慢性胰腺炎和饮酒，吸烟之间的关系[5]。饮酒导致的慢性胰腺炎风险是剂量依赖性，仅发生在每天饮用5瓶以上酒精饮料的患者中。吸烟被认为是一个独立的危险因素。这些研究结果改变了慢性胰腺炎的主要原因是饮酒的传统教条，因为在研究队列中只有少数慢性胰腺炎患者为重度饮酒者（38%男性和11%女性），四分之一的慢性胰腺炎患者从未饮用含酒精饮料。2012年来自国际全基因组相 关研究的报告结果可能解释 在酒精性慢性胰腺炎的发病中观察到的性别差异[6]。这项研究确认了X-相关的风险等位基因，CLDN2（encodes claudin 2），该等位 基因是发生酒精有关性慢性胰腺炎的最大风险因素。由于男性只有一个基因拷贝（杂合子发生率为0.26），而女性有两个拷贝（纯合子发生率为0.07），这一发现可能部分地解释在酒精相关性慢性胰腺炎发病率中观察到的性别差异。

　　在过去十年中，胰腺癌患者预后一直不佳；然而，对于该疾病的治疗已经取得了较多的进展。在2004年，来自一项由欧洲胰腺癌研究专家组主持的多中心，随机比较试验，使用辅助放化疗联合或不联合化疗，单独化疗，或不治疗的结果，使得放疗在临床应用的彻底重新评估[7]。到2011年为止，法国多中心试验结果表明，与单一药物吉西他滨相比，联合化疗方案，包括叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）有相当大的生存优势[8]。除了扩展接受FOLFIRINOX方案的转移性胰腺癌患者的毒性耐受性，这项研究打开一扇除吉西他滨之外的新治疗方法的大门。

　　至于个体化疗法，随着我们对与致癌作用相关基因改变的认识加深，针对特定生物靶点治疗方法也不断发展。一项24例进展期胰腺癌患者的综合基因分析表明了这些胰腺肿瘤的多样性和核心通路的改变，平均有63个涉及12个核心细胞信号传导途径和过程蛋白的基因变化[9]。这些结果提示，抛弃单一药物疗法而采用针对多个信号通路和过程的靶向治疗的重要性。一项后续研究，对7例胰腺癌患者快速尸体解剖获得转移灶的基因组测序进行比较，确定在转移同时，原发灶和独特解剖学转移灶的体细胞突变，明确了原发和转移癌克隆联系[10]。这些数据纳入一个数学模型，用来评估从最初肿瘤形成到发生转移的时间，该模型显示，肿瘤细胞仍包含在胰腺内的窗口期约为1～15年。这一发现表明，胰腺癌患者的预后可以通过早期检测而极大地改善。

　　这些研究突显了过去十年在胰腺疾病患者的治疗中所取得的实质性进展，其中有许多在未来十年内可能转化应用于临床实践的新的发现。

　　参考文献：

　　[1]van Santvoort, H. C. et al. A step-up approachor open necrosectomy for necrotizingpancreatitis. N. Engl. J. Med. 362, 1491–1502(2010).

　　[2]Dellinger, E. P. et al. Early antibiotic treatmentfor severe acute necrotizing pancreatitis:a randomized, double-blind, placebo-controlledstudy. Ann. Surg. 245, 674–683 (2007).

　　[3]Elmunzer, B.J.et al. A randomized trial of rectalindomethacin to prevent post-ERCPpancreatitis. N. Engl. J. Med. 366, 1414–1422(2012).

　　[4]Nordback, I. et al. The recurrence of acutealcohol-associated pancreatitis can bereduced: a randomized controlled trial.Gastroenterology 136, 848–855 (2009).

　　[5]Yadav, D. et al. Alcohol consumption, cigarettesmoking, and the risk of recurrent acute andchronic pancreatitis. Arch. Intern. Med. 169,1035–1045 (2009).

　　[6]Whitcomb, D. C. et al. Common genetic variantsin the CLDN2 and PRSS1-PRSS2 loci alter riskfor alcohol-related and sporadic pancreatitis.Nat. Genet. 44, 1349–1354 (2012).

　　[7]Neoptolemos, J. P. et al. A randomized trial ofchemoradiotherapy and chemotherapy afterresection of pancreatic cancer. N. Engl. J. Med.350, 1200–1210 (2004).

　　[8]Conroy, T. et al. FOLFIRINOX versus gemcitabinefor metastatic pancreatic cancer. N. Engl. J. Med.364, 1817–1825 (2011).

　　[9]Jones, S. et al. Core signaling pathways inhuman pancreatic cancers revealed by globalgenomic analyses. Science 321, 1801–1806(2008).

　　[10]Yachida, S. et al. Distant metastasis occurslate during the genetic evolution of pancreaticcancer. Nature 467, 1114–1117 (2010).

　　编译自：Advances in understanding and care of pancreatic diseases，Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology，11，650–652（2014）