近日，刊登在国际杂志American Journal of Human Genetics上的一篇研究论文中，来自约翰霍普金斯医院的研究人员通过对人类、斑马鱼及小鼠进行遗传性研究，揭示了两种不同类型的遗传改变如何联合引发先天性巨结肠症的发生。

　　大约在每5000个婴儿中就有1个在出生时会患先天性巨结肠症，该病会引发肠梗阻，如果没有及时救治对婴儿则是致命性的；先天性巨结肠症往往在患儿早期发育阶段发生，当控制结肠发育的神经无法正常生长时就会引发该疾病，这些神经是肠道神经系统的一部分，而肠道神经系统则独立于中枢神经系统。

　　引发先天性巨结肠症的遗传根源是非常复杂的，而研究者Aravinda Chakravarti及其团队进行了全基因组关联性研究来阐明引发该疾病的常见遗传突变；当研究者发现和先天性巨结肠症相关的数个遗传突变后才发现这些突变并不能解释多种疾病病例；于是研究者重新开展了一项新型的关联性研究，对比了超过650名先天性巨结肠症患者、其父母及健康对照个体的机体遗传标志物，最后发现了一种名为Ret的基因突变，此前并未发现该突变和疾病发病相关，尽管Ret的其它突变被认为是引发该疾病的罪魁祸首。

　　研究者随后发现了一种名为信号素的特殊蛋白，其可以引导神经细胞的发育，信号素在肠道神经系统发育过程中处于激活状态，而且其还可以同Ret相互作用。Chakravarti表示，看起来似乎信号素本身并不会引发先天性巨结肠症，但当Ret同时发生突变时，其就会引发信号通路失调，随后促进疾病的发生，目前我们已经发现了一种可以指导肠道神经系统发育的途径。

　　目前没有临床遗传检测手段来评估该疾病的风险，而且截至目前认为和该病相关联的大部分遗传突变都是相对比较常见的，而且其都和低程度的先天性巨结肠症相关；未来研究中研究人员将会继续深入研究来寻找罕见的遗传突变，帮助解释严重先天性巨结肠症的发病机理，并未开发新型靶向疗法提供思路和帮助。

　　doi:10.1016/j.AJHG.2015.02.014

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　　Functional Loss of Semaphorin 3C and/or Semaphorin 3D and Their Epistatic Interaction with Ret Are Critical to Hirschsprung Disease Liability

　　Qian Jiang14, Stacey Arnold14, Tiffany Heanue14, Krishna Praneeth Kilambi, Betty Doan, Ashish Kapoor, Albee Yun Ling, Maria X. Sosa, Moltu Guy, Qingguang Jiang, Grzegorz Burzynski, Kristen West, Seneca Bessling, Paola Griseri, Jeanne Amiel, Raquel M. Fernandez, Joke B.G.M. Verheij, Robert M.W. Hofstra, Salud Borrego, Stanislas Lyonnet, Isabella Ceccherini, Jeffrey J. Gray, Vassilis Pachnis, Andrew S. McCallion, Aravinda Chakravarti

　　Innervation of the gut is segmentally lost in Hirschsprung disease (HSCR), a consequence of cell-autonomous and non-autonomous defects in enteric neuronal cell differentiation, proliferation, migration, or survival. Rare, high-penetrance coding variants and common, low-penetrance non-coding variants in 13 genes are known to underlie HSCR risk, with the most frequent variants in the ret proto-oncogene (RET). We used a genome-wide association (220 trios) and replication (429 trios) study to reveal a second non-coding variant distal to RET and a non-coding allele on chromosome 7 within the class 3 Semaphorin gene cluster. Analysis in Ret wild-type and Ret-null mice demonstrates specific expression of Sema3a, Sema3c, and Sema3d in the enteric nervous system (ENS). In zebrafish embryos, sema3 knockdowns show reduction of migratory ENS precursors with complete ablation under conjoint ret loss of function. Seven candidate receptors of Sema3 proteins are also expressed within the mouse ENS and their expression is also lost in the ENS of Ret-null embryos. Sequencing of SEMA3A, SEMA3C, and SEMA3D in 254 HSCR-affected subjects followed by in silico protein structure modeling and functional analyses identified five disease-associated alleles with loss-of-function defects in semaphorin dimerization and binding to their cognate neuropilin and plexin receptors. Thus, semaphorin 3C/3D signaling is an evolutionarily conserved regulator of ENS development whose dys-regulation is a cause of enteric aganglionosis.