胃肠间质瘤的规范性病理诊断

专家简介：王坚，主任医师，复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任。长期从事各种肿瘤的病理诊断工作，尤其擅长软组织肿瘤的病理诊断。

胃肠间质瘤（gastrointestinalstromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，临床可以表现为从良性到恶性，免疫组化检测通常表达CD117 和DOG1，显示卡哈尔（Cajal）细胞分化，大多数病例具有c-Kit或PDGFRA 活化突变，少数病例涉及其他分子异常。

GIST的大体检查

肿瘤可位于黏膜下、消化道壁固有肌层内、浆膜下，或表现为腹腔内肿块，周界相对清楚，外观呈结节状或多结节状，直径范围为0.3~44 cm，中位直径为6.0 cm。切面呈灰白或灰红色，质嫩、细腻，可伴有出血、囊性变或坏死等继发性改变。经伊马替尼治疗的GIST 可伴有胶冻样或胶原化等改变。

直径≤2 cm的GIST统称为小GIST，《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》（2013年版）进一步将直径≤1 cm 的GIST 定义为微小GIST（microGIST）。微小GIST可与体积较大的GIST并存，一些病例为显微镜下偶然发现。包括小GIST 和微小GIST 在内，少数GIST 病例可合并其他恶性肿瘤，如癌和淋巴瘤等。

GIST的组织形态

根据瘤细胞的形态和在肿瘤内所占的比例，GIST 可分为梭形细胞型、上皮样细胞型和上皮样细胞-梭形细胞混合型3 种主要类型。此外，少数病例可显示多形性，尤见于上皮样细胞型GIST。

梭形细胞型

此型占GIST的50%~70%，均由梭形细胞组成（图1），但瘤细胞的形态和密度在各病例之间存在差异。在一些瘤细胞形态偏温和的病例内，瘤细胞的密度较低，常呈纤细的梭形，胞质呈淡嗜伊红色，核异型性小，染色质较均匀，核分裂象罕见；而在另一些病例内，瘤细胞密度高，细胞常呈胖梭形或卵圆形，核有异型性，染色质呈点彩状，核分裂象易见，可见凝固性坏死，可呈明显的肉瘤样。约在5%的病例中，于栅栏状排列的细胞核端可见空泡，不含空泡的核两端也可呈平钝的雪茄样，这些形态以往曾被认为是平滑肌肉瘤的诊断性形态。梭形细胞GIST 中的瘤细胞形态上相对一致，但在少数病例中，瘤细胞可显示有明显的多形性，此型GIST需经免疫组化和分子检测证实。

瘤细胞的排列方式多种多样，可呈交织的短条束状或漩涡状排列，也可呈长条束状或鱼骨样排列，有时可看到器官样、假菊形团样或副神经节瘤样结构，或类似神经鞘瘤中的栅栏状排列。肿瘤的间质内含有纤细的胶原纤维，部分病例中可伴有玻璃样变性，明显时可呈硬化状。在10%~20%的病例中可见到嗜伊红色丝团样纤维小结（skein⁃oid fiber），特别是发生于小肠者，这对GIST 的诊断有提示性作用。5%的病例中，间质可出现黏液样变性，少数病例的间质内还可出现钙化、多少不等的炎症细胞浸润、出血囊性变或成片的凝固性坏死等。肿瘤内的血管因病例而异，在一些临床上具有高侵袭性行为的肿瘤内，可见到瘤细胞围绕血管呈簇状或项圈样生长，并常伴有坏死，与其它类型的梭形细胞肉瘤相似。

上皮样细胞型

此型占GIST的20%~40%，多发生于胃和大网膜，其瘤细胞往往呈巢状或片状分布（图2），胞质透亮、空泡状或深嗜伊红染，核的异型性和分裂象在各病例之间也有所不同。在部分病例中，瘤细胞可显示明显的多形性。

上皮样细胞-梭形细胞混合型

此型所占比例＜10%，由梭形细胞和上皮样细胞混合组成（图3），两种细胞之间可有移行。

经靶向治疗后的 GIST

经靶向治疗以后，GIST可发生坏死和（或）囊性变，部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏（图4），间质伴广泛胶原化，可伴有多少不等的炎症细胞浸润和组织细胞反应。少数GIST病例经靶向治疗以后可进展为横纹肌肉瘤，或发生去分化。

GIST的鉴别诊断

鉴别诊断涉及多种病变类型，包括良性、中间性和恶性，其中容易被误诊为GIST 的肿瘤包括以下几种。

①滑肌肿瘤，包括食管和贲门平滑肌瘤、腹盆腔平滑肌瘤以及发生于胃肠道、肠系膜和腹膜后等处的平滑肌肉瘤，因肿瘤间质内的肥大细胞和（或）Cajal 细胞也可表达CD117，故常被误诊为GIST。除形态学上与GIST 有所不同外，平滑肌肿瘤常表达连接蛋白（desmin），而GIST通常为阴性。需注意的是，GIST可程度不等地表达SMA 和钙调结合蛋白（h-CALD）。对困难病例应加做分子检测；

②炎性纤维性息肉，虽不表达CD117 和DOG1，但表达CD34，分子检测可有PDGFRA 基因突变，也可被误诊为GIST。与GIST 不同的是，炎性纤维性息肉的细胞密度低，胞质淡染，间质内常含有较多的嗜酸性粒细胞；

③肠系膜和腹盆腔内纤维瘤病，瘤细胞密度低，呈纤细的梭形或星状，部分病例中可见宽大的疤痕疙瘩样胶原纤维，对诊断有一定的提示作用；

④消化道型神经鞘瘤，肿瘤的周边常有淋巴细胞套，瘤细胞常呈交织状或梁束状排列，S100蛋白标记呈弥漫强阳性；

⑤直肠和肛管梭形细胞恶性黑色素瘤，可表达CD117，分子检测也可显示c-Kit 基因突变，需加用S100 蛋白和HMB45 等标记加以区分；

⑥其他可能被误诊为GIST的肿瘤，包括炎性肌纤维母细胞瘤、胃肠道透明细胞肉瘤（胃肠道神经外胚层瘤）、副神经节瘤、胃肠道血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）、胃肠道滑膜肉瘤、肠系膜树突细胞肿瘤/肉瘤、胃肠道丛状纤维黏液瘤和血管球瘤等。

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