徐瑞华：2014年结直肠癌研究进展

2014 年，恰逢美国临床肿瘤学会（ASCO） 成立50 周年，在过去的50 年里，结直肠癌（CRC）在早期诊断、预防和治疗方面都显现出实质性的进展，自1975年以来，美国结直肠癌患者的5 年生存（OS）率从50%上升至66 %。50年的进步不是一蹴而就的，这些成绩都是由每一年的点滴进步逐渐汇集而成。2014 年在CRC诊治方面的重要的进展如下。

CRC 的靶向治疗

贝伐珠单抗与西妥昔单抗在CRC靶向治疗中的应用

贝伐珠单抗和西妥昔单抗都可联合伊立替康＋5-氟尿嘧啶（5-Fu）＋ 亚叶酸（FOLFIRI 方案）或奥沙利铂＋5-Fu＋亚叶酸（mFOLFOX6方案），作为晚期结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗方案。两种靶向药物孰优孰劣一直是争执不下的问题。

2013年ASCO年会首次公布了FIRE-3研究的结果，该研究作为首项“ 头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠珠单抗联合FOLFIRI 方案一线治疗KRAS 野生型mCRC 患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究，结果显示，尽管主要研究终点无进展生存（PFS）在两组没有统计学差异，但是次要研究终点OS在西妥昔单抗组有3.7个月的生存优势。该结果公布后备受争议，3.7个月的生存优势很难得到合理的解释。

CALGB 80405研究是第1项在KRAS野生型mCRC初治患者中，以OS为主要研究终点，头对头比较“ 化疗＋ 西妥昔单抗”与“化疗＋贝伐珠单抗”的Ⅲ期临床研究。该结果作为2014 年结直肠癌领域唯一入围ASCO 全体大会报告的研究，当属该年度结直肠癌领域最受瞩目的研究。在2014年ASCO年会报告的是第11次中期分析结果，贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组的OS 分别为29.0 个月和29.9 个月；PFS 分别为10.8 个月和10.4 个月。

总体来说，这是一个阴性结果，即统计学上不能拒绝化疗＋西妥昔单抗的疗效等于化疗＋贝伐珠单抗的假设。进一步亚组分析显示，化疗方案为FOLFOX时，贝伐珠单抗组的OS为26.9个月，西妥昔单抗组为30.1 个月（HR=0.9，P =0.09）；化疗方案为FOLFIRI 时，贝伐珠单抗组的OS为33.4个月，西妥昔单抗组为28.9 个月（HR=1.2，P =0.28）。鉴于该结果为亚组分析，我们还不能基于该结果来判断化疗方案与靶向药物的最佳配伍问题。

随后，在2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，更新了CALGB 80405研究的RAS 基因状态数据。研究结果提示，所有mCRC 患者在确诊时均应检测RAS 基因状态，西妥昔单抗应该用在全RAS 野生型的患者中。

靶向药物的其他进展

PRIME研究发现，在KRAS野生型mCRC患者的一线治疗中，帕尼单抗联合FOLFOX4方案相比于单纯化疗可提高PFS期。美国食品药品管理局（FDA）因此批准了帕尼单抗联合FOLFOX方案用于一线治疗mCRC。

New EPOC研究结果显示，对于可手术切除或潜在可手术切除的CRC肝转移患者在围手术期化疗基础上增加西妥昔单抗并未改善患者的生存。

RAS 基因检测

2014 年，结直肠癌的另一重要进展是确定了RAS 基因检测的重要性。除了传统的KRAS基因（2号外显子的第12和13号密码子）以外，还存在新的RAS基因突变，包括KRAS基因3号和4号外显子的突变和NRAS基因第2、3、4号外显子的突变。2014年ASCO年会公布的几项研究中的RAS突变状态，结果显示，在KRAS野生型的患者中，有14.7%~26.3%的患者合并其他RAS突变。而且，在RAS基因突变的患者中，化疗基础上联合抗EGFR单克隆抗体并没有延长生存，真正从抗EGFR单克隆抗体治疗中获益的是全RAS野生型的患者。

基于以上结果，建议mCRC 患者应检测RAS状态，抗EGFR抗体的应用严格局限于RAS基因野生型的患者。

维持治疗

近几年，维持治疗在晚期肠癌中备受关注。讨论的热点集中在维持治疗是否能够延长生存、采用什么样的方案进行维持比较合理。2014年ASCO会议上报道了两项维持治疗的结果，即CAIRO3研究和AIO0207研究。

CAIRO3 研究是一项对于转移性结直肠癌患者，接受6周期卡培他滨＋奥沙利铂＋贝伐珠单抗（CAPOX-B）的诱导治疗稳定或稳定以上的患者，给予卡培他滨＋ 贝伐珠单抗维持治疗与观察之间疗效的Ⅲ期研究。结果显示5-Fu＋贝伐珠单抗，或者单独使用贝伐珠单抗维持治疗均较观察组延长TFS，但是维持治疗对OS没有影响。

直肠癌新辅助治疗

直肠癌的主要治疗方法在过去的50年里日趋成熟，对于局部进展期直肠癌（cT3，N0 或cTany，N1~2），美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐卡培他滨或5-Fu可作为术前放化疗的选择。

那么，在此基础上增加奥沙利铂能否增强疗效? 2014 年ASCO 年会上公布了几项关于额外增加奥沙利铂能否改善直肠癌新辅助放疗疗效的研究。NASBP R-04 研究的结果已在2014ASCO 胃肠道肿瘤研讨会（GI）上进行了口头汇报并已被纳入指南。同年，ASCO会议上公布了最终结果，卡培他滨与持续静注5-Fu在安全性和疗效方面均类似，但奥沙利铂并没有改善患者的局部控制率、无病生存率（DFS）或OS。来自德国的PETACC-6研究将5-Fu替换为卡培他滨，共纳入1094例患者，中位随访31个月，3年DFS 率分别为74.5% 和73.9%（HR=1.036，P =0.781）；中期结果显示，在卡培他滨方案基础上，额外增加奥沙利铂并不能带来DFS 的获益。来自德国的CAO/ARO/AIO-04 研究结果提示奥沙利铂联合5-Fu 的新辅助放化疗＋ 辅助化疗方案安全可行，并显著提高了DFS。

在探讨奥沙利铂对局部直肠癌围手术期应用的Ⅲ期研究里，CAO/ARO/AIO-04 研究是唯一有阳性结果的试验，奥沙利铂组能够获得显著的DFS 获益。其中一种解释是CAO/ARO/AIO-04研究的生存获益是因为其在术后辅助化疗中也添加了奥沙利铂，但同样在辅助化疗中添加了奥沙利铂的PETACC-6研究中期结果并没有得到相同结论，还需要等待最终结果给出进一步答案。根据目前的研究结果，在直肠癌术前新辅助放化疗中，仍然不推荐在5-Fu和卡培他滨基础上增加奥沙利铂。

徐瑞华：医学博士，教授、主任医师、博士生导师。中山大学肿瘤防治中心主任。

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