【摘要】 目的 分析小儿药物性肝损伤的原因及临床特点,以期指导临床减少小儿药物性肝损伤的发生。 方法 回顾性分析年龄< 14岁小儿药物性肝损伤患者资料,对其用药情况、年龄分布、临床表现、肝脏生物化学指标和肝组织病理学特点进行分析。偏态分布计量资料采用秩和检验分析。 结果 共收集 31例小儿药物性肝损伤患者资料，占同期因药物性肝损伤住院患者的1.7％，其中男性20例，女性11例，年龄4个月～14岁，平均年龄（8.8 ± 3.9）岁。用药种类以抗菌药最常见（41.9%），其次为中药制剂（29.0%）和解热镇痛药（19.4%）。单一用药为9例（29.0%），联合用2种或2种以上药物22例（71.0%）。临床分型：肝细胞型8例（25.8%），胆汁淤积型8例（25.8%），混合型15例（48.4%）。患儿平均住院天数25.22 d。 结论 引起小儿药物性肝损伤的主要药物依次为抗菌药、中药制剂和解热镇痛药；联合用药是引起小儿药物性肝损伤的重要原因。混合型为主要临床类型。大多数患儿预后良好，肝衰竭或合并血液病患儿预后较差。

　　【关键词】 药物性肝损伤; 病理学； 临床

　　Clinical characteristics of drug-induced liver injury in 31 pediatric cases WANG Shu-zhen, GAO Shan, LIU Yan-min, HUANG Yun-li, CHEN Yi-sen, WANG Xin-xin, LIN Wei, HUANG Chun-yang, LIAO Hui-yu. Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

　　【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics and responsible agents of drug-induced liver injury (DILI) in pediatric patients. Methods Thirty-one cases of DILI treated in our hospital’s pediatric ward were retrospectively analyzed. The clinical data for each patient were extracted from the patient’s medical records, and included reported causes, physical and biochemical features, natural history, blood examination results, and hepatic pathology findings. Results The 31 pediatric cases of DILI accounted for 1.7% of the 1831 total cases of drug-induced liver injury treated at our hospital between February 2002 to June 2011. The pediatric DILI population was composed of 20 males and 11 females, with an average age of 8.8±3.9 years old (range, 0.3-14.0). The liver injury patterns represented among the cases were: hepatocellular (25.8%), cholestasis (25.8%), and mixed hepatocellular-cholestatic (48.4%). Antimicrobials were the most common cause (41.9%) of DILI, followed by the herbal medicine (29.0%) and febrifuge drugs (19.4%). A single drug was implicated in nine cases (29.0%), and two or more drugs were implicated in 22 cases (71%). Most of the children had good prognosis, but those with pre-existing disease had poor prognosis. One child died of hepatic failure, making the death rate 3.23%. The average hospitalization time was 25.2 days, and the patients with hepatocellular injury had shorter hospitalization time than those with mixed injury. Conclusion Drug-induced liver injury in our pediatric population was most often caused by antimicrobials, followed by herbal medicine and febrifuge drugs. Most patients presented with mixed hepatocellular-cholestatic injury. Children with pre-existing diseases or hepatic failure had poor prognosis.

　　【Key Words】 Drug-induced liver injury; Pathology; Clinical features

　　本研究对我院收治的31例小儿药物性肝损伤患者的临床资料进行回顾性研究,分析引起小儿药物性肝损伤的常见药物种类及临床特点，以期能提高临床医生的防范意识，减少小儿药物性肝损伤的发生。

　　资料与方法

　　1. 资料收集：通过北京佑安医院病案管理软件检索到2002年2月至2011年6月因药物性肝损伤住院患者共1801例，入选标准为年龄< 14岁。分析其临床资料，包括年龄、用药种类、用药至发病时间、临床特点、实验室检查等辅助检查。

　　2. 药物性肝损伤诊断：依据2004年药物性肝损伤诊断标准，评分> 5分以上考虑药物性肝损伤诊断[1-2]。肝组织病理学诊断：4例患儿做肝脏穿刺活组织检查，病理学诊断由2名病理专科医师确定。

　　3. 药物性肝损伤临床分型：根据Danan方案[3]标准：分为3型:（1）肝细胞损伤型：ALT＞2 ×正常值上限（ULN）或ALT超过正常值的倍数/ALP超过正常值的倍数(R)≥5；（2）胆汁淤积型：ALP＞2 × ULN或 R≤2；（3）混合型肝损伤型：ALT＞2 × ULN，ALP升高和2 < R＜5。

　　4. 统计学方法: 统计学分析用SPSS16.0软件, 偏态分布计量资料采用秩和检验分析, 以P < 0.05为差异有统计学意义。

　　结 果

　　1. 一般情况：共收集该31例小儿药物性肝损伤患者，占同期住院药物性肝损伤患者的1.7%，其中男20例，女11例；年龄4个月～14岁，平均年龄（8.8± 3.9）岁。年龄分布：< 1岁2例，1～3岁1例，4～5岁6例，6～9岁11例，10～14岁11例。经DDW-J标准评分，31例患儿分值均> 5分。

　　2. 引起药物性肝损伤的常见药物及其联合用药情况: 应用抗菌药13例（41.9%），其中大环内酯类（包括阿奇霉素、红霉素、柔红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素）7例、头孢菌素类（头孢曲松、头孢替安、头孢呋辛、头孢羟氨苄）6例；服用中药9例（29.0 %），包括中药汤剂6例，中成药3例；解热镇痛药（尼美舒利、芬必得、奋乃近）6例（19.4%）；化学治疗药物4例（12.9%）；免疫抑制剂（环孢素、FK506、硫唑嘌呤）2例（6.5%）；其他7例（22.6%,肠虫清、异烟肼、利福平等）。31例患儿中单一用药者9例（29.0%）；联合用药者22例（71.0%），其中同时用2种药物7例（22.6%），3种以上药物15例（48.4%）。

　　3. 临床特点: 用药至发生肝损害时间3～90d，均值（18.2 ± 15.1）d。临床表现：乏力26例(48.4%)、恶心、厌油、食欲不振等消化道症状18例(58.1%)、尿黄18例(58.1%)。31例患儿中出现过敏反应表现的有8例（25.8%）：皮肤瘙痒1例（3.2%），伴发热2例(6.5%)、皮疹1例(3.2%)，嗜酸性粒细胞增高者4例（12.9%）。5例患儿（16.1%）无症状，因用药过程中发现肝功能异常住院。

　　4. 临床分型：肝细胞型8例（25.8%），胆汁淤积型8例（25.8%），混合型15例（48.4%）。其肝功能生物化学指标及住院天数见表1。

　　5. 病理学特点：4例均符合药物性肝损伤。主要表现为小叶结构清晰，汇管区不同程度水肿、扩大，间质内混合炎细胞浸润（其中1例可见大量嗜酸性细胞浸润）；肝实质内中央静脉周围有灶性或融合性坏死，坏死区周围肝细胞可见脂肪变性，肝窦内多见D-PAS染色阳性的吞噬细胞（蜡质样细胞），1例可见细胞内淤胆及少量胆栓。

　　6. 临床转归：患儿入院后给予以甘草酸苷制剂、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝、解毒、退黄及对症等治疗,部分胆汁淤积患儿短期应用糖皮质激素治疗。2例患儿出现肝衰竭，给予白蛋白营养支持，合并腹水、腹腔感染者以头孢类抗生素抗感染治疗。27例（90.3%）患儿经上述治疗后临床治愈出院。2例血液系统疾病（再生障碍性贫血、急性淋巴细胞白血病）患儿经治疗肝功能好转，因原发病加重转至血液病专科继续治疗。1例合并有急性淋巴细胞白血病的患儿因严重肝功能损伤出现腹水、腹腔感染，经积极抗感染等综合治疗，病情稳定后出院。1例患儿出现肝功能衰竭，死于肝性脑病（3.2%）。患儿平均住院天数25.22d，混合型较肝细胞型住院时间长。

　　讨 论

　　本研究结果显示，患儿在发病前用药多以2种或2种以上为主。药物性肝损伤的主要发病机制之一是药物本身或其代谢产物毒性反应。当某些药物使用时间过长、剂量过大或联合用药,可使有毒代谢物大量产生,超过了肝细胞解毒功能的承受范围,从而导致肝细胞功能紊乱。药物毒性所致肝损伤的严重程度和药物剂量有关，因此，在小儿用药时应注意药物的剂量、配伍禁忌，尽量避免联合用药。

　　目前小儿药物性肝损伤还没有标准化诊断方法，常需排除其他原因，并根据用药与临床表现的相关性、停用可疑药物后的变化等综合判断。此外，由于患儿年龄小，述说不清病情；药物性肝损伤的临床表现多样；部分患儿症状不典型,需检查肝功能才能发现，均给药物性肝损伤的诊断带来困难。我们根据2004年DDW-J药物性肝损伤诊断标准进行评分，31例患儿DDW-J评分均> 5分，其中4例经肝脏活体组织检查证实，提示DDW-J药物性肝损伤诊断标准对小儿诊断有重要价值。由于小儿对肝脏穿刺配合困难及患儿家长对有创的肝脏穿刺并发症的顾虑，故认为怀疑有药物性肝损伤患儿，可以参考DDW-J评分进行诊断，而不一定需要行肝活组织检查。

　　一般认为药物性肝损伤可能会出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞肿大等过敏反应表现，但是药物性肝损伤的发病机制包括：药物本身或其代谢产物毒性反应和免疫性肝损害。免疫性肝损害又包括特异质性免疫损伤与非特异质免疫损伤。在非特异质免疫损伤中常有变态反应表现，如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等。我们总结的31例患儿出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高等过敏反应的比例相对偏低（25.8%）。丁巧云[4]对77例小儿药物性肝损伤的临床资料总结中嗜酸性粒细胞升高者仅2例（2.6%）。提示药物性肝损伤患儿不一定会全部出现过敏反应表现。

　　本研究中小儿药物性肝损伤多数为急性经过，且以胆汁淤积为主要临床表现，胆汁淤积型和混合型共23例（74.2%）。有胆汁淤积表现的患儿比肝细胞型患儿住院时间长，但大多数患儿预后好，90.3%患儿经保肝、利胆、对症等治疗后治愈出院，发生肝衰竭或合并其他严重疾病者则预后不良。

　　参 考 文 献

　　[1] Yan C, Zhu LY, Gu RY. Evaluation of diagnostic criteria of drug-induced liver injury. Prog Jpn Med, 2006, 27: 243.（in Chinese）

　　淹川,朱丽影,古仁烨.诊断标准的变迁经纬概要.日本医学介绍, 2006, 27: 243.

　　[2] Xiong MT, Zhu LY, Gu RY. New diagnostic criteria of practicability and the remaining problems. Prog Jpn Med, 2006, 27: 244-247. (in Chinese)

　　熊木天, 朱丽影,古仁烨. 新版诊断标准的实用性及贻留问题.日本医学介绍, 2006, 27: 244-247.

　　[3] Standardization of definitions and criteria of causality assessment of adverse drug reactions. Drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1990, 28: 317-322.

　　[4] Ding QY. The clinical analysis of drug induced hepatitis in child.Jiangsu Med J, 2010, 36: 339-340. (in Chinese)

　　丁巧云.小儿药物性肝炎临床分析.江苏医药, 2010, 36: 339-340.