巴雷特食管或与基因突变相关
在过去40多年中，美国和欧洲的食管腺癌发病率增长了350%。巴雷特（Barrett）食管是指食管下段复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，多由慢性胃食管反流经过炎性机制而形成，被认为是食管腺癌的癌前病变（图）。巴雷特食管与食管腺癌均呈现一定的家族聚集性，提示遗传因素可能影响其发病风险。
在过去40多年中，美国和欧洲的食管腺癌发病率增长了350%。巴雷特（Barrett）食管是指食管下段复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，多由慢性胃食管反流经过炎性机制而形成，被认为是食管腺癌的癌前病变（图）。巴雷特食管与食管腺癌均呈现一定的家族聚集性，提示遗传因素可能影响其发病风险。
美国克利夫兰医学中心的学者经研究发现3个与巴雷特食管和食管腺癌进展相关的基因种系突变，论文于2011年7月27日发表在《美国医学会杂志》（JAMA 2011，306：410）。
通过对21对两人均患巴雷特食管或食管腺癌的同胞兄弟姐妹和11对仅1人患病的同胞兄弟姐妹进行全基因组关联分析（GWAS），研究者首先确定了5个候选的染色体区域和2个之前被文献确定为“热点”的遗传区域，然后进行单核苷酸多态性（SNP）、单倍体型和整合基因组分析，获得了12个特异性潜在基因，并进行遗传突变筛选。
结果显示，MSR1、ASCC1与CTHRC1的特异性突变与巴雷特食管和食管腺癌相关，这3种基因突变在全部病例中占11%。其中，MSR1位于染色体8p22，编码巨噬细胞清道夫受体，参与炎症、凋亡等多种病理过程。有8例患者存在MSR1 突变（c.877C>T，p.R293X），是该组病例中最常见的突变，另有2例患者发生MSR1 c. 760C>G和p.L254V突变。
在该组病例中还发现了ASCC1（c.869A>G，p.N290S）和CTHRC1（c.131A>C，p.Q44P） 两种错义突变。目前对ASCC1和CTHRC1所知不多，但两者均与致癌和炎症信号通路的信号传递有关。CTHRC1还可通过影响组织修复和胶原沉积，进而影响食管下段括约肌的张力，使携带者易发生胃食管反流。
研究者在另外58例患者中验证了上述发现，检出2例（3.4%）携带MSR1p.R293X突变的患者。研究者称，有待进行更大型研究，以进一步明确这些基因突变与巴雷特食管等食管疾病的相关性。
■ 专家点评
第三军医大学西南医院消化科 房殿春
巴雷特食管（BE）可通过化生—异型增生—肿瘤的顺序导致食管腺癌（AC）发生。文献报告大约5%～10%胃食管反流病（GERD）会发展成BE，每年大约有0.5%～1%的BE可发展成AC，BE发生AC的危险性是正常人群的30~125倍，阐明BE和AC的发生机制对AC的防治有重要意义。
美国克利夫兰医学中心的研究表明，部分BE和AC的发生可能与MSR1、ASCC1和CTHRC1基因的种系突变有关，其中以MSR1基因种系突变的发生率最高，提示遗传因素参与了部分BE和AC的发生。检测MSR1等基因种系突变携带状态，不仅可以说明这些基因的种系突变在BE和AC遗传学病因中的作用，筛查家系成员中的高危人群，评估种系突变携带者发生AC风险性，而且对进行有目的的管理与防治有重要意义。
但象其他散发性消化系肿瘤一样，种系突变只在小部分BE和AC的发生中起作用，其他大部分散发性AC的发生机制仍不清楚，要揭示AC的发生机制，做到有目的的管理与防治仍然任重道远。
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