对于慢性乙型肝炎（CHB）患者，肝纤维化是肝硬化发展的必经阶段，但通过有效的抗病毒治疗、长期抑制乙肝病毒（HBV）复制，可减轻或者逆转肝纤维化，预防肝硬化的发生。HBV耐药变异是采用核苷（酸）类似物（NA）进行长期抗病毒治疗过程中无法避免的问题。如何应对HBV耐药变异？在近期召开的第二届肝硬化论坛上，肝病学专家通过对1例严重肝纤维化、拉米夫定（LAM）耐药患者抗病毒治疗经过的分析与讨论，以期达到增强临床医师应用抗病毒药物能力的目的。

病历简介

　　患者男性，58岁，1994年3月体检中发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常。未治疗。

　　1998年11月体检发现肝功能异常，乙肝e抗原（HBeAg）阳性，HBV DNA为4.2×106 copies/ml，ALT为99 IU/L。B超检查显示，肝光点增粗，肝包膜表面欠光滑。肝纤维化评分为5分，炎症评分为11分。提示患者存在严重肝纤维化。

　　患者开始接受LAM（100 mg/d）抗病毒治疗。4周后，HBV DNA为4.0×105 copies/ml，ALT为88 IU/L。12周后，HBV DNA降至3.3×103 copies/ml，ALT为69 IU/L。24周后，HBV DNA降至7.2×102 copies/ml，ALT为58 IU/L。 治疗至第3年，HBV DNA<300 copies/ml，HBeAg血清学转换，肝功能恢复正常。治疗至第5年，HBV DNA<300 copies/ml。

　　但治疗至第7年，患者HBV DNA升至8.6×104 copies/ml，ALT也升至72 IU/L，HBeAg阳性。检测发现患者发生YMDD变异。

耐药变异：换用其他NA，还是加用阿德福韦酯？

　　抗病毒治疗至第7年，患者血清HBV DNA和ALT均升高， HBeAg阳性，发生YMDD变异。

　　此时如何调整该患者的抗病毒治疗方案？是停用LAM换用其他NA，还是加用与LAM无相同耐药变异位点的NA？

　　2009年的美国肝病研究学会指南推荐，对于LAM耐药患者，加用阿德福韦酯（ADV，Ⅱ-2）；或加用替诺福韦（Ⅲ）；或换用恩替卡韦（ETV，Ⅱ-2），但换用ETV并非理想选择，随着时间的延长，ETV耐药风险增加（Ⅱ-2）。

　　2009年的欧洲肝脏研究学会指南推荐，对于LAM耐药患者，加用替诺福韦[如无替诺福韦，加用ADV（B1）]。

　　2008年的亚太肝脏研究学会指南推荐，对于LAM耐药患者，首选加用ADV（Ⅰ），或改用ETV（Ⅰ）。

　　我国2010年版指南推荐，对于LAM耐药患者，推荐加用ADV进行联合治疗。

　　因此，在该患者发生LAM耐药变异后，将其抗病毒治疗方案调整为加用ADV（10 mg/d）的联合治疗。

LAM耐药挽救治疗：加用ADV优于换用ETV

　　研究证实，对于LAM耐药，加用ADV优于换用其他NA。韩国学者于2010年发表的头对头研究显示，在发生LAM耐药后，加用ADV组（36例）在抑制HBV DNA复制方面显著优于换用ETV组（24例），治疗6个月后，两组HBV DNA检测不到（<300 copies/ml）率分别为68.6%对33.3%（P=0.003）。此外，加用ADV组的累计HBeAg血清学转换率也显著高于换用ETV组（P=0.022，图1）。

　　在新的耐药变异发生方面，ADV组显著优于ETV组，挽救治疗24个月后，ETV组有6例（25.0%）患者发生新的耐药变异，而加用ADV组未发生新的耐药变异（P<0.01，图2）。

　　针对该患者的LAM耐药变异，将挽救治疗方案调整为加用ADV（10 mg/d）。加用ADV 4周后，患者血清HBV DNA降至6.6×102 copies/ml，ALT恢复正常，为38 IU/L，HBeAg阳性。8周后，患者HBV DNA检测不出（<300 copies/ml），ALT为36 IU/L，HBeAg仍阳性。

长期有效抗病毒治疗 可逆转肝纤维化病变

　　有研究表明，CHB肝纤维化患者在接受抗病毒治疗、HBV DNA复制得到长期有效控制后，肝纤维化是部分可逆的，有的甚至可以获得完全逆转。

　　在4006研究中，39例重度肝纤维化[伊沙克（Ishak）评分≥4分）CHB患者接受LAM治疗10年，16例在随访期末接受第2次肝活检。活检显示，12例（75%）患者肝纤维化组织学评分明显改善，其中3例纤维化完全逆转，评分由基线时的5分降为0分（图3）。

　　美国学者报告，CHB肝纤维化患者接受LAM治疗3年，肝纤维化严重程度显著改善（图4）。

　　该患者在接受抗病毒治疗10年后，HBV DNA 检测不到，发生HBeAg血清学转换。肝功能正常。B超检查显示，肝包膜光滑，回声粗亮，肝内光点分布均匀。肝纤维化评分为0分，炎症评分为2分。提示患者肝纤维化完全逆转。[5040401]

■ 问与答

　　问：肝硬化与肝纤维化的演变标志是什么？是假小叶形成吗？

　　答: 病理学检查是肝硬化的一个诊断手段，假小叶形成是病理学诊断肝硬化的标志。但在临床上，肝硬化诊断是一个综合性诊断，临床医师应根据病因、肝功能、症状及病理学检查结果来进行综合判断。

　　问：有的患者在抗病毒治疗过程中，病毒学、生化学应答都很好，但B超复查却发现脾脏增大，为什么？

　　答：CHB是一个长期的慢性疾病过程。对于病程长或年龄较大的患者，虽然临床诊断为CHB，但如果对其进行肝组织学检查，往往发现有些患者的肝纤维化已超过F4级。对这些患者进行影像学检查，可能会有脾脏增厚或肿大现象。提示这些患者虽然对抗病毒治疗应答良好，但仍存在较为明显的肝纤维化。

　　问：有些肝硬化患者在开始接受抗病毒治疗后会出现肝功能波动，甚至肝病加重，如何处理？肝硬化患者开始抗病毒治疗的时机是什么？

　　答：首先应分析患者肝功能指标波动的原因，其次要加强保肝治疗，还要观察是否由抗病毒疗效不佳所致，考虑是否需要加药。关于用药时机，各指南均强调，只要检测到HBV DNA，就应进行抗病毒治疗。

　　问：对于乙肝肝硬化合并晚期肝癌患者，是否有必要进行抗病毒治疗?

　　答：需要对患者进行评估，如果患者生存期>6个月，且可以接受介入治疗，只要HBsAg阳性，就要进行抗病毒治疗。

■ 相关链接

　　CHB需要长期治疗，这就需要兼顾药物的疗效和安全性。在现有的几种NA中，LAM是唯一具有10年临床应用经验的药物，证实LAM能安全地应用于一些高风险患者（如妊娠妇女、儿童、失代偿肝硬化患者等）。此外，LAM与ADV联合治疗的安全性也得到了广泛验证。而其他几种NA尚缺乏长期的临床验证数据。