丙型病毒性肝炎研究进展

流行病学研究获新结果

　　2010年9月，国家卫生部公布了我国丙型肝炎病毒（HCV）抗体流行率的最新调查结果。该调查对2006年全国营养调查的血清进行检测，发现我国HCV抗体流行率为0.43%，远低于1992-1995年第二次全国病毒性肝炎血清流行病学调查中的3.2%。造成这种差别的主要原因是第二次全国病毒性肝炎血清流行病学调查采用的是第一代抗-HCV检测试剂盒，而此次采用的是更特异的第三代抗-HCV检测试剂盒。

　　2010年，我国台湾学者发表了HCV感染的REVEAL研究，该研究观察了925例HCV感染者在1991-2006年期间的情况。结果显示，感染基因1型HCV和高HCV病毒载量是肝细胞癌发生的危险因素。

抗HCV标准治疗

IL28B变异预测疗效添新证据

　　2009年《自然》（Nature）和《自然·遗传学》（Nat Genet）上的研究显示，白介素（IL）28B及其附近基因的单核苷酸多态性（SNP）与HCV感染的自发清除及干扰素（IFN）治疗诱导的病毒清除显著相关。自2010年初起，不断有研究对此加以证实。

　　在2010年AASLD年会上，一项大会主席推荐的研究将IL28B rs12979860基因型与既往已知的影响治疗应答的因素（包括病毒基因型、基线病毒载量、纤维化评分）联合，建立一个预测应答的模型。结果提示，该治疗应答预测模型值得进一步验证。

　　研究还提示，可利用这些影响应答的多种因素来设计新的随机对照试验，以发现那些可缩短疗程及应答率可提高的患者，还有助于发现那些真正难以获得应答的患者，以减少干扰素的暴露和不良事件发生。这有可能扩大或重新定义难治性丙型肝炎的概念。

　　发现IL28B及其附近基因SNP与HCV感染的自发清除和IFN治疗诱导的病毒清除显著相关，其意义并不仅仅在于发现这些基因，更重要的是，它为我们提供了新的揭示与疾病相关的宿主基因的研究手段。

ITPA基因与利巴韦林相关溶血性贫血相关

　　2010年，Nature发表了肌苷腺苷三磷酸酶（ITPA）基因与慢性丙型肝炎治疗中利巴韦林相关溶血性贫血相关的研究。这为今后研究利巴韦林在不同患者中的应用及在研发直接抗HCV小分子化合物的过程中重新认识和恰当使用利巴韦林提出了新思路。

慢性丙型肝炎治疗适应证可放宽？

　　HALT-C研究的长期随访结果显示，经标准治疗获得持续病毒学应答（SVR）后，基因1、2、3型病毒感染者的生存率显著提高。对于经标准治疗而未获得SVR的进展性肝纤维化患者，给予小剂量聚乙二醇IFNα-2a（90微克/周）治疗3.5年后，长期随访显示，肝癌发生率有所下降。

　　这提示慢性丙型肝炎治疗的适应证将可能越来越宽，而且治疗疗效也将越来越好。

新型抗HCV药物研究新成果

两个小分子抗HCV药物即将走向临床

　　2010年，关于HCV蛋白酶特异性抑制剂telaprevir和boceprevir的研究更加深入。

　　在2010年AASLD年会上，有关boceprevir的两项重要的Ⅲ期试验最终结果显示，对于基因1型初治患者和既往复发或无应答患者，boceprevir均有良好的抗病毒疗效，即使是既往复发或无应答患者，SVR率也可达67%。

　　关于telaprevir，ILLUMINATE研究的最终结果显示，对于获得延长快速病毒学应答（eRVR，即治疗4～12周HCV RNA检测不到）的患者，24周疗程的SVR并不劣于48周疗程（92%对87.5%）。

　　ADVANCE研究的最终结果显示，对于基因1型感染初治患者，标准治疗仅在8周和12周联合telaprevir，SVR即可达75%和69%。

　　研究还显示，因不良事件终止治疗的患者在ILLUMINATE研究中为17.4%，在ADVANCE研究中仅为4%～8%。

　　Telaprevir和boceprevir的临床试验意义还在于，试验结果越来越接近临床的实际需求，即可缩短初治患者的疗程，或提高既往标准治疗无应答或复发者的SVR。这些患者都是临床上的主要治疗对象。

　　遗憾的是，上述研究还没有关于telaprevir和boceprevir耐药发生的详细报告。另外，还有待进行这些药物长期安全性的研究，以帮助我们更全面地了解这些药物。

作用于HCV感染多靶点的直接抗HCV小分子化合物

　　目前已进入Ⅱ期试验的直接抗HCV小分子化合物（DAAs）涵盖了分别针对病毒蛋白加工、病毒复制、病毒组装和分泌、病毒入胞等多个靶点。即使是特异性抑制病毒复制的制剂，除了蛋白酶抑制剂外，还包括了聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂及针对宿主的亲环素抑制剂等。此外，还有新型干扰素（IFNω和IFNλ）、Toll样受体（TLR）激动剂和免疫调节肽、治疗性疫苗及蛋白激酶R（PKR）活化剂等。这些都为无干扰素治疗方案的出现提供了可行性。

　　2010年10月《柳叶刀》（Lancet）报告了无IFN联合口服核苷聚合酶抑制剂RG7128和NS3/4A蛋白酶抑制剂danoprevir治疗基因1型慢性丙型肝炎患者的研究。该研究结果显示，治疗14天，初治患者HCV RNA下降5.1 log10 IU/ml，既往标准治疗无应答患者HCV RNA下降 4.9 log10 IU/ml，而安慰剂组仅仅下降0.1 log10 IU/ml。

　　除聚合酶抑制剂与蛋白酶抑制剂联合外，针对不同靶点的DAAs都可能组成新的无IFN联合治疗方案。

　　鉴于DAAs的发展，美国食品与药物管理局（FDA）于2010年9月发布了针对制药企业研发抗HCV DAAs的指南，提出DAAs的主要目标患者群是具有肝损害的患者、移植前后的患者、合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者及失代偿肝硬化的患者。从而为终末期和难治性患者的治疗提供了一条值得探索的新路。