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        导语：你是否好奇肠道中的微小变化如何牵动着我们的健康?近年来，炎症性肠病的发病率不断攀升，而其背后的科学秘密却尚未完全揭开。一项突破性研究为我们提供了新的线索：PAT1的缺失可能是导致肠道菌群失衡、屏障功能受损以及炎症反应加剧的关键因素。

        炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一组慢性、复发性的肠道炎症性疾病。其发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境和微生物等多种因素的相互作用。其中，肠道屏障功能障碍和肠道菌群失调被认为是IBD发病的关键因素。

        肠道屏障不仅包括物理屏障，如肠道上皮细胞间的紧密连接，还包括化学和免疫屏障。这些屏障功能障碍可导致细菌和有害物质穿过肠道上皮，引发免疫反应和炎症。

        此外，肠道菌群与宿主之间存在复杂的相互作用，菌群失调可影响肠道屏障的完整性和功能，进而影响IBD的发生和发展。

        近年来，SLC26A6(也称为PAT1)作为肠道上皮细胞中的一个关键阴离子交换器，被认为在肠道草酸和碳酸氢盐的分泌中发挥重要作用。PAT1的功能缺失与高草酸尿症和肾结石的形成有关。然而，PAT1在肠道屏障功能和IBD发病中的作用尚不清楚。

        近日，Gastroenterology发表了一篇题为“A Direct Link Implicating Loss of SLC26A6 to Gut Microbial Dysbiosis, Compromised Barrier Integrity, and Inflammation”的文章，探讨了PAT1在维持肠道屏障完整性和肠道菌群稳态中的作用，以及PAT1缺失如何影响宿主对肠道炎症的易感性。

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        研究方法

        本研究是一项基础科学研究，旨在探究SLC26A6(PAT1)基因敲除(PKO)对小鼠肠道屏障完整性、肠道菌群及其代谢物的影响，并进一步评估PKO小鼠对肠炎的敏感性。研究纳入了年龄匹配的PKO和野生型(WT)小鼠，通过给予3.5%的硫酸葡聚糖钠(DSS)处理6天来诱导结肠炎。主要评价指标包括体重变化、腹泻表型、细胞因子表达、紧密连接蛋白的mRNA和蛋白表达，以及通过16S rRNA测序和质谱分析的肠道菌群和代谢组分析。

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        研究结果

        PAT1缺失导致肠道屏障功能降低

        研究发现，PAT1缺失显著增加了小鼠肠道的通透性。在给予等量的4 kDa荧光素标记的右旋糖酐后，PKO小鼠血浆中的荧光素浓度显著升高。此外，PKO小鼠的紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的表达水平显著降低，与WT小鼠相比，分别降低了约50%和40%。这些结果表明，PAT1的缺失破坏了肠道的物理屏障，增加了肠道的通透性(图1)。

        肠道菌群结构的显著变化

        通过16S rRNA基因测序分析，PKO小鼠的肠道菌群结构发生了显著变化。其中，厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度发生了逆转，厚壁菌门的相对丰度降低了约30%，而拟杆菌门的相对丰度增加了约50%。PKO小鼠的肠道中丁酸盐产生菌如乳酸菌和Ruminococcaceae家族的细菌显著减少，而机会性致病菌如链球菌则显著增加(图2)。这些变化表明，PAT1的缺失导致了肠道菌群的失调。

        代谢组学的显著改变

        对小鼠粪便进行的非靶向代谢组学分析显示，PKO小鼠的粪便中丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸的含量显著降低，丁酸盐的含量降低了约70%。此外，PKO小鼠粪便中的碳水化合物和氨基酸代谢产物的含量也发生了显著变化，表明肠道菌群的代谢活动受到了影响。

        PAT1缺失加剧了DSS诱导的结肠炎

        DSS诱导的结肠炎实验结果显示，PKO小鼠在DSS处理后体重下降更明显，结肠长度缩短更显著，组织病理学评分更高，表明其对DSS诱导的结肠炎更加敏感。PKO小鼠结肠组织中炎症细胞因子如IL-1β、CXCL2和IL-6的表达水平显著升高，进一步证实了其肠道炎症反应的加剧。

        共养实验揭示肠道菌群对肠道屏障功能的影响

        共养实验的结果显示，与PKO小鼠共养的WT小鼠，其肠道组织中occludin和ZO-1的表达水平显著降低，occludin的表达水平降低了约40%，ZO-1的表达水平降低了约30%。这些结果表明，肠道菌群的改变可以影响肠道屏障的功能。

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        总结讨论

        PAT1的缺失不仅破坏了肠道的物理屏障，还导致了肠道菌群结构和功能的显著变化，进而加剧了肠道炎症反应。这些发现为理解IBD的发病机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

        未来的研究需要进一步探讨PAT1在肠道屏障功能和肠道菌群稳态中的分子机制，以及如何通过调节PAT1的表达或其相关的菌群代谢物来恢复肠道屏障功能和菌群平衡。

        参考文献

        ANBAZHAGAN A N, GE Y, PRIYAMVADA S, et al. A Direct Link Implicating Loss of SLC26A6 to Gut Microbial Dysbiosis, Compromised Barrier Integrity, and Inflammation[J]. Gastroenterology, 2024, 167(4):704-717.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2024.05.002.

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        编辑：耳东

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