【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：晚期胃癌(AGC)的治疗领域一直面临着严峻的挑战，患者的预后仍然不容乐观。HER2靶向治疗、VEGF靶向药物和抗PD-1抗体等药物的组合，虽然已作为一线治疗方案获批，但主要适用于HER2阳性、PD-L1阳性或微卫星高度不稳定(MSI-H)的癌症患者，这些患者群体相对有限。HER2在胃癌或胃食管结合部(GEJ)癌中的检出率仅为15-25%，而受体酪氨酸激酶(RTKs)的异质性表达也限制了分子靶向治疗的应用范围。此外，抗PD-1抗体纳武利尤单抗联合化疗已在一些国家获批作为AGC患者的一线治疗方案，但在部分国家和地区的指南中，实际受益的患者主要是MSI-H(通常少于5%的患者)和/或PD-L1阳性(综合阳性评分CPS>5)的肿瘤患者。

        Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，由非恶性胃上皮细胞表达，并且在某些情况下会在癌细胞表面暴露，使其成为药物开发的新靶点。针对Claudin 18.2的单克隆抗体和免疫毒素等新型治疗手段正在临床试验中展现出潜力。在III期SPOTLIGHT和GLOW试验中，zolbetuximab(一种抗Claudin 18.2单克隆抗体)已被证明可以改善先前未治疗的、高表达Claudin 18.2的AGC患者的OS和无进展生存期(PFS)。2024年3月，《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志发表了题为《Claudin 18.2 as a novel therapeutic target》的综述，评估Claudin 18.2作为胃癌治疗新靶点的潜力和临床应用前景。

        研究方法

        该研究是一项系统性综述，研究通过分析Claudin 18.2在胃癌组织中的表达情况、生物学功能以及针对该靶点的各类治疗手段的临床试验数据，对Claudin 18.2靶向治疗的有效性和安全性进行了综合评价。

        研究结果

        Claudin 18.2作为胃癌治疗的新靶点

        研究首先确认了Claudin 18.2(CLDN18.2)在胃癌治疗中的潜在价值。CLDN18.2是一种紧密连接分子，主要在非恶性胃上皮细胞中表达，但在恶性转化过程中，其在肿瘤细胞表面的可及性增加，使其成为癌症治疗的理想靶点。研究指出，在两项关键的III期临床试验中，针对CLDN18.2的抗体zolbetuximab与化疗联合使用，为晚期胃癌患者带来了显著的生存益处。

        III期临床试验的突破性成果

        在SPOTLIGHT和GLOW试验中，zolbetuximab联合标准化疗方案，与单独化疗相比，显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)。具体数据显示，在SPOTLIGHT试验中，联合治疗组的中位PFS为10.61个月，而对照组为8.67个月，风险比(HR)为0.75;中位OS分别为18.23个月和15.54个月，HR为0.75。GLOW试验也观察到了类似的改善，中位PFS分别为8.21个月和6.8个月，HR为0.69;中位OS分别为14.39个月和12.16个月，HR为0.77。

        新型治疗手段的临床潜力

        除了zolbetuximab，研究还探讨了其他针对CLDN18.2的新型治疗手段，包括高亲和力单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞和ADCs。这些治疗手段在早期临床试验中展现出了对CLDN18.2表达胃癌患者的潜在疗效。例如，CAR-T细胞疗法CT041在I期临床试验中显示出33.3%的客观缓解率(ORR)和中位PFS为130天的积极结果。

        治疗响应与CLDN18.2表达水平的相关性

        研究进一步分析了治疗响应与CLDN18.2表达水平之间的关系。数据显示，表达水平较高的肿瘤患者更可能从zolbetuximab治疗中获益。例如，在FAST试验中，当肿瘤细胞中超过70%表达CLDN18.2时，患者的中位PFS为9.0个月，而表达水平在40-69%之间的患者，中位PFS仅为4.3个月。

        治疗的安全性和耐受性

        研究还关注了CLDN18.2靶向治疗的安全性和耐受性。尽管恶心和呕吐是zolbetuximab治疗中最常见的不良事件，但这些反应在治疗初期的几个周期后有所减轻，并且通过使用抗呕吐药物和调整输注速率得到了有效管理。

        总结讨论

        该综述系统性地总结了Claudin 18.2作为胃癌治疗靶点的生物学基础和临床前研究进展，详细分析了针对该靶点的多种治疗手段的临床试验结果，为未来的临床实践提供了有力的证据支持。特别是在III期临床试验中，zolbetuximab的加入显著提高了患者的生存获益，这一发现对于指导未来的胃癌个体化治疗具有重要意义。此外，研究者还对Claudin 18.2在其他肿瘤类型中的表达和潜在治疗应用进行了探讨，为拓宽靶向治疗的应用范围提供了新的思路。

        参考文献：

        Nakayama I, Qi C, Chen Y, Nakamura Y, Shen L, Shitara K. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target[J].Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(5):354-369. doi:10.1038/s41571-024-00874-2

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        排版：半夏