【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在探索治疗中度至重度克罗恩病的新途径中，Upadacitinib的临床试验结果为患者带来了希望的曙光。这种口服选择性Janus激酶(JAK)抑制剂在两项诱导试验(U-EXCEL和U-EXCEED)及一项维持试验(U-ENDURE)中显示出显著的疗效，不仅在临床缓解和内镜反应上超越了安慰剂，还为患者提供了快速的症状缓解。此外，Upadacitinib在减少糖皮质激素使用和改善生活质量方面也展现出潜在优势。

研究背景

克罗恩病(Crohn's disease)是一种慢性且易复发的炎症性肠病，其特征是胃肠道内全层炎症。这种疾病严重影响患者的生活质量，需要新的治疗选择，尤其是对于那些中度至重度病情的患者。近年来，针对具有新颖作用机制的新治疗选项的需求日益增长，以提供足够的症状和内镜控制。

Janus激酶(JAK)是细胞内信号传导的关键介质，与信号转导和激活转录因子(STATs)的激活有关，在克罗恩病的发病机制中扮演重要角色。Upadacitinib是一种口服、可逆的JAK抑制剂，已经获批用于治疗溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、银屑病性关节炎、特应性皮炎和强直性脊柱炎。在之前的研究中，Upadacitinib显示出对克罗恩病患者的临床缓解和内镜缓解有益，这为进一步的研究提供了基础。

研究方法

本研究是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床项目，包括两个诱导试验(U-EXCEL和U-EXCEED)和一个维持试验(U-ENDURE)。在U-EXCEL和U-EXCEED中，中度至重度克罗恩病患者随机分配接受45毫克Upadacitinib或安慰剂(2:1比例)，每日一次，持续12周。在U-ENDURE试验中，对Upadacitinib诱导治疗有临床反应的患者随机分配接受15毫克、30毫克Upadacitinib或安慰剂(1:1:1比例)，每日一次，持续52周。

主要终点为诱导期(第12周)和维持期(第52周)的临床缓解(定义为克罗恩病活动指数[CDAI]得分<150)和内镜反应(定义为与诱导试验基线相比，克罗恩病简单内镜评分[SES-CD]降低>50%或基线SES-CD为4的患者降低≥2分)。

研究结果

在U-EXCEL试验中，共有526名患者接受了随机分配，U-EXCEED有495名，U-ENDURE有502名。在第12周，接受45毫克Upadacitinib治疗的患者比接受安慰剂的患者有更高的临床缓解率(U-EXCEL中49.5%对29.1%;U-EXCEED中38.9%对21.1%)和内镜反应率(U-EXCEL中45.5%对13.1%;U-EXCEED中34.6%对3.5%)(所有比较P<0.001)。在U-ENDURE试验的第52周，接受15毫克Upadacitinib(37.3%)或30毫克Upadacitinib(47.6%)治疗的患者比接受安慰剂(15.1%)的患者有更高的临床缓解率，内镜反应率也分别更高(15毫克Upadacitinib为27.6%，30毫克Upadacitinib为40.1%，安慰剂为7.3%)(所有比较P<0.001)。

在安全性方面，带状疱疹感染在45毫克和30毫克Upadacitinib组比相应的安慰剂组更频繁，肝脏疾病和中性粒细胞减少在30毫克Upadacitinib组比其他维持组更常见。胃肠道穿孔在接受45毫克Upadacitinib治疗的4名患者以及分别接受30毫克或15毫克Upadacitinib治疗的1名患者中发生。

总结讨论

Upadacitinib在诱导和维持治疗中度至重度克罗恩病方面优于安慰剂，这为患者提供了一种新的治疗选择。研究结果显示Upadacitinib在实现临床缓解和内镜反应方面具有显著效果，且疗效在两个剂量水平上均优于安慰剂。此外，Upadacitinib还显示出快速的疗效，患者在治疗初期即可感受到症状的缓解。

安全性方面，虽然Upadacitinib组的某些不良事件发生率较安慰剂组更高，但这些不良事件与JAK抑制剂已知的副作用一致，且大多数为可控。值得注意的是，研究中观察到的胃肠道穿孔事件，其与Upadacitinib的因果关系尚不明确，可能与克罗恩病本身的高风险有关。

总体而言，Upadacitinib作为一种JAK抑制剂，在治疗中度至重度克罗恩病方面显示出了良好的疗效和可控的安全性。未来的研究将进一步评估其长期应用的安全性，并探索其在不同克罗恩病亚群中的疗效。

参考文献：

Loftus EV Jr, Panés J, Lacerda AP, et al. Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease[J].N Engl J Med. 2023;388(21):1966-1980.

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