【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本综述深入分析了KRAS p.G12C突变的生物学特性，以及针对性治疗的潜力和临床试验的积极结果，为结直肠癌的精准医疗开辟了新路径。

转移性结直肠癌(mCRC)的治疗一直是肿瘤学领域的一个重大挑战。其中，KRAS基因突变的高频率以及其在肿瘤生物学中的核心作用，使得其成为治疗研究的关键目标。在所有癌症病例中，KRAS基因突变的频率约为30%，而在mCRC中，这一比例更是高达近50%。作为信号传导的关键分子，KRAS蛋白的突变与肿瘤的增殖、迁移以及新生血管生成等过程有着密切的关系。然而，由于KRAS蛋白表面缺乏可供药物结合的口袋，直接针对其突变进行药物靶向治疗一直是个难题。其中，KRAS p.G12C突变体由于其在结构和功能上的特殊性，成为研究的热点和治疗的难点。

鉴于此，2023年7月，《Cancers》杂志发表的一篇题为《KRAS p.G12C Mutation in Metastatic Colorectal Cancer: Prognostic Implications and Advancements in Targeted Therapies》的综述，深入研究了KRAS p.G12C突变在mCRC中的预后意义，并探索了针对这一突变的靶向治疗进展，为这一领域带来了新的研究视角和治疗希望。

研究方法

本文是一篇系统性综述，旨在阐明KRAS p.G12C突变在mCRC中的预后意义，并探讨其作为治疗靶点的潜力。研究通过文献回顾和临床数据分析，搜集了与KRAS p.G12C突变相关的生物学特性、临床预后以及靶向治疗的研究进展。数据分析侧重于突变的临床影响、治疗响应和生存率，以及不同治疗方法的疗效对比。

内容概述

KRAS p.G12C突变的临床预后影响

本研究通过对188名接受统一治疗的mCRC患者的KRAS突变类型进行预后分析，揭示了KRAS p.G12C突变与较差生存率的显著关联。特别是，KRAS p.G12C突变型的中位总生存期(mOS)为4.3个月，与野生型KRAS(mOS为23.3个月)相比，风险比(HR)高达13.6，表明该突变对患者预后具有显著的负面影响。这一结果与先前研究一致，进一步确立了KRAS p.G12C作为mCRC中的一个强负预后因子。

结构变异与治疗靶点的关联

文章深入探讨了KRAS p.G12C突变的结构变异，以及这些变异如何影响其与效应蛋白和调节蛋白的相互作用。KRAS p.G12C突变导致的GTP/GDP结合位点的变构扭曲，使得KRAS蛋白持续处于激活状态，从而对肿瘤生长起到推动作用。此外，KRAS p.G12C对GAP蛋白的不敏感性，以及通过RGS3蛋白的GAP活性，为开发特异性抑制剂提供了新的视角。

靶向治疗的临床试验结果

临床试验数据显示，针对KRAS p.G12C突变的抑制剂Sotorasib和Adagrasib在治疗mCRC患者中展现出了积极的疗效。Sotorasib在I期临床试验中显示出7.1%的响应率和73.8%的疾病控制率，而Adagrasib在II期临床试验中单药治疗展现了19%的响应率，联合用药则将响应率提升至46%。这些结果证实了KRAS p.G12C抑制剂在临床应用中的潜力。

治疗策略的优化与未来方向

尽管KRAS p.G12C抑制剂展现了较好的疗效，但研究也指出了治疗过程中出现的一些不良事件，如腹泻、疲劳和恶心等。这提示了在今后的治疗中需要对药物剂量和给药方案进行优化，以提高患者的耐受性和生活质量。此外，文章还讨论了将KRAS p.G12C抑制剂与其他治疗手段如抗EGFR疗法、免疫疗法等结合的可能性，为未来的个性化治疗提供了方向。

总结

本综述揭示了KRAS p.G12C突变在mCRC治疗中的重要意义，并为开发针对该突变的靶向治疗提供了科学依据。通过深入分析KRAS p.G12C突变的生物学特性和临床影响，作者强调了个体化治疗在提高mCRC患者生存率中的重要性。同时，尽管仍面临诸如药物耐受性和副作用管理等挑战，新型抑制剂的出现为克服传统治疗抵抗提供了新策略和生存希望。未来研究需要进一步探索KRAS p.G12C突变的分子机制，以及如何将这些知识转化为更有效的治疗手段。

参考文献：

Ottaiano A, Sabbatino F, Perri F, et al.KRASp.G12C Mutation in Metastatic Colorectal Cancer: Prognostic Implications and Advancements in Targeted Therapies[J].Cancers (Basel). 2023;15(14):3579. Published 2023 Jul 12.

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