胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。在分子靶向治疗领域，曲妥珠单抗作为针对HER2阳性胃癌的有效药物，大大改善了患者的预后。然而，曲妥珠单抗耐药性的出现，让治疗陷入了困境。据调查，大多数患者在使用曲妥珠单抗治疗一年内出现耐药性。因此，研究如何克服这种耐药性，对于提高HER2阳性胃癌患者的生存率具有重要的临床意义。

2023年12月，Nature子刊Scientific Reports杂志发表了一篇题为Novel HER2-targeted therapy to overcome trastuzumab resistance in HER2-amplified gastric cancer(《胃癌治疗中的革新宝典：攻克曲妥珠单抗耐药难题》)的文章，该研究深度解析了曲妥珠单抗耐药性背景，并探索了新型药物T-DXd(曲妥珠单体抗药物)的潜在优势。

研究人员探索了四种曲妥珠单抗耐药性(TR)细胞系的耐药性，并与其对应的亲本细胞株进行对比，评估了多种HER2靶向药物的抗肿瘤效果。治疗方案包括了三种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)：拉帕替尼、尼拉帕替和图卡替尼，以及一种新型抗体药物偶联物(ADC)：T-DXd。通过对细胞生长抑制的检测及对细胞周期分布的流式细胞学分析，筛选出了有效的治疗方案。

研究结果显示，在评估HER2靶向药物的敏感性时，无论是亲本细胞系还是耐药细胞系，均对三种TKIs具有一定的敏感性，其中尼拉帕替展现出了最高的敏感性。尤其值得注意的是，与亲本细胞系相比，T-DXd在耐药细胞系中展现出极佳的抗肿瘤活性，例如YCC-33TR细胞系对T-DXd的抑制率高达90.7%，而其亲本细胞系为79.6%。这些数据显著表明T-DXd在克服曲妥珠单抗耐药上的潜力。

引人注目的是，即使在表达HER2蛋白较低的SNU-216细胞系中，T-DXd仍展示了一定的治疗效果，尽管其敏感性相对降低。此外，该研究首次证实了在耐药胃癌细胞系中，T-DXd通过诱导细胞周期在S或G2-M期阻滞以及促进细胞凋亡的方式发挥作用，而T-DXd中的DXd有效成分，能特异性地抑制DNA复制必需的酶——DNA拓扑异构酶I。

综上所述，尽管曲妥珠单抗的耐药性对临床治疗提出了挑战，但T-DXd作为一种新型ADC药物，在解决此问题上展现出了强大的潜力，并可能成为未来治疗HER2阳性胃癌的关键武器。通过逐步揭示T-DXd的作用机理，这项研究不仅为了解肺癌细胞耐药机制贡献了新的见解，亦为临床提供了新的治疗策略，从而带来了希望。

各位读者，面对胃癌的治疗难题，我们是否终将找到破解之道?随着科学的进步，我们拭目以待，希翼在不久的将来能有更多突破性的成果出现。

参考文献：Park J, et al. Novel HER2-targeted therapy to overcome trastuzumab resistance in HER2-amplified gastric cancer. Sci Rep. 2023 Dec 19;13(1):22648. doi: 10.1038/s41598-023-49646-5.

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