胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。与全球其他地区相比，亚洲地区新发胃癌病例数、胃癌相关死亡人数较多，整体疾病负担更大。此外，约有一半胃癌患者确诊时即为晚期，这部分患者预后普遍较差。HER2阳性胃癌约占所有胃癌病例的17%~20%。

近日，《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine上发表的一项研究，评估了卡瑞利珠单抗(一种PD-1单抗)联合吡咯替尼(一种不可逆的泛HER抑制剂)和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌的安全性和疗效。分析结果显示，联合方案可为患者带来令人惊喜的长生存结局，且安全性特征可接受。其中，疗效可评估的患者客观缓解率(ORR)甚至达到了92.6%!

论文强调，当前这项研究系“首个评估小分子不可逆泛HER抑制剂联合PD-1单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的1期研究”。

TOGA试验表明，在一线化疗(顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨)的基础上联合曲妥珠单抗，可使HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期(OS)显著延长至13.8个月，中位无进展生存期(PFS)显著延长至6.7个月。因此，目前HER2阳性晚期胃癌患者的推荐一线治疗方案为曲妥珠单抗联合化疗。不过，接受该方案治疗的患者生存获益仍不理想。

既往临床前研究表明，同时靶向PD-1和HER2可产生协同抗肿瘤疗效。此外，3期KEYNOTE-811研究的结果同样显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌可产生显著疗效。

当前研究是一项单臂、开放标签、1期剂量递增(1a)和扩展(1b)研究。2020年6月~2022年6月，41例既往未经治疗的HER2阳性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者入组。在1a期，研究采取3+3递增剂量设计，患者接受口服吡咯替尼(每天240 mg、320 mg或400 mg)、静脉输注卡瑞利珠单抗(200 mg)和CapeOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。

1a期研究确定吡咯替尼的推荐剂量后，研究人员基于该推荐剂量开展1b期研究。研究主要终点为安全性、最大耐受剂量(MTD)、2期推荐剂量(RP2D)、经确认的客观缓解率。

在41例患者中，有10例处于1a期，31例处于1b期。在1a期研究中，由于患者在400 mg吡咯替尼剂量下可出现剂量限制性毒性(腹泻[n=3]和呕吐[n=1])，因此吡咯替尼的最大耐受剂量被确定为320 mg/天。基于所有可用数据，吡咯替尼的2期推荐剂量被设定为320 mg/天。

在41例患者中，有20例患者(48.8%)发生≥3级治疗相关不良事件(TEAE)，4例患者(9.8%)发生任意级别的严重不良事件。研究中未发生因TEAE导致的死亡。

共有35例患者接受了2期推荐剂量的吡咯替尼治疗。其中，有27例接受了基线后肿瘤评估(被纳入疗效可评估子集)。这些疗效可评估的患者ORR达到了92.6%，其中3例患者达到完全缓解，22例患者达到部分缓解。此外，剩下的2例患者疾病稳定，因此整体而言患者的疾病控制率(DCR)达到了100%。

进一步分析显示，经确认的完全缓解率为7.4%(2例患者)、经确认的部分缓解率为70.4%(19例患者)。整体而言，经确认的ORR为77.8%(胃腺癌患者为80%;胃食管结合部腺癌患者为69.2%)。此外，在整体分析集中，患者的中位PFS尚未达到，中位OS为22.2个月。

总之，这项研究显示，吡咯替尼的2期研究推荐剂量应为320 mg;吡咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌具有令人惊喜的疗效结果。论文强调，联合治疗方案不仅为患者带来了较高的ORR和较长的OS，且大多数不良事件的严重程度均为轻度或中度。不过，未来我们还需开展进一步的临床试验来证实该方案在大规模人群中的疗效和安全性。

参考资料

[1] Sheng Li et al., Multicenter phase I dose escalation and expansion study of pyrotinib in combination with camrelizumab and chemotherapy as first-line treatment for HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. eClinicalMedicine. Doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102314