肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，肝切除和肝移植都被认为是潜在的治愈选择。然而，高复发率会影响预后，这取决于主要的HCC病理特征或复发的类型和时间。虽然人们通常非常关注第一次的治疗流程，但缺乏对复发性HCC(rHCC)治疗流程的认识。

        在这些情况下，手术仍然是重做肝切除术和挽救性肝移植的治愈选择。此外手术治愈并非总是可行的，在当前个性化医疗时代，新兴全身靶向免疫化疗也应被优先考虑。

        NO.01、复发模式及预后意义

        第一次治疗后，HCC的5年复发率高达70%，复发与几个不同的因素有关。就病理学外观而言，世界卫生组织第五分类根据组织病理形态学定义了八种HCC亚型：脂肪性肝炎、透明细胞、大梁肉瘤、硬肿性、嫌色症、纤维板层癌、中性粒细胞丰富型和淋巴细胞丰富型。根据基因表达谱，已经区分了六个不同的亚类(G1–G6)。结合这些特征，可以描绘出与肿瘤侵袭性相关的特定风险概况，这在很大程度上是详细的。在这些危险因素中，血管侵袭性(如大骨小梁亚型)、TP53富集(G1–G3亚类)、肉瘤改变(如粘膜炎样肉瘤亚型)与预后不良相关。另一方面，染色体稳定性(G4–G6亚型)和淋巴细胞过度中性粒细胞浸润(如脂肪性肝炎)与良好预后相关。

        此外，考虑到复发时间(早期与晚期)或接受的治疗类型(PLR与PLT)，复发可能以不同的复发模式为特征。HCC可能在肝内复发(IHR)或肝外部位复发(EHR)。肝内复发通常是PLR之后的主要挑战。相反，肝外复发主要由肺结节组成，虽然不那么频繁，但与肝内复发相比预后较差。

        在过去十年中，越来越多的人关注肝内复发模式的两种不同事件。第一种是肝内转移(IM)事件，而第二种是多中心发生(MO)事件。Sakon等人进一步将IM事件分类为局部IM，其中rHCC沿着肿瘤血流(TBF)或静脉引流发展;以及全身IM，其考虑了残余肝脏再生过程中循环肿瘤细胞(CTC)引起的复发。

        相比之下，MO似乎更可能与新发肿瘤形成有关，并通常包括多发性结节性疾病。

        就复发时间而言，早期复发与IM事件相关，而晚期复发与MO事件相关。Imamura等人确定了PLR后复发的两个高峰：早期1年(基本遵循IM机制)和晚期4年(归类为MO病因)。值得注意的是，目前没有指南将组织病理学、遗传和IM/MO模式作为rHCC治疗模式的一部分。

        NO.02、复发性肝细胞癌的治疗选择

        再次肝切除术

        肝切除术被认为是肝细胞癌患者的主要治疗方法，是非肝硬化患者的首选选择。另一方面，肝硬化的HCC切除术需要仔细选择患者和足够的手术技能，需要通过对Child-Pugh或MELD评分等对肝功能状态进行评估。此外，可通过测量肝静脉压力梯度或肝硬度间接排除临床相关门静脉高压的存在，以降低术后失代偿的风险。

        目前，尚无关于rHCC最佳治疗方案的指南或临床流程。在可行的情况下，多数专家同意再切除术是rHCC的最佳治疗选择。在过去的20年中，已经发表了大量相关研究，再切除术5年总生存率(OS)从30%到60%不等。

        肝移植

        许多移植中心推荐将肝移植(LT)作为rHCC的挽救方法。补救性肝移植(SLT)被提议作为满足米兰标准的患者的理想治疗方法，同时治疗癌症和潜在的肝硬化。然而，许多专家质疑是否可以用RH代替LT。一项Meta分析将SLT与RH进行比较，结果显示SLT在手术和术后短期结果方面不如RH，但在总体OS和PFS方面有更好的结果。事实上，在SLT中，必须考虑更复杂的手术，特别是对于被认为患有更晚期肝硬化的患者。Lim等人最近的一项研究。特别是表明，与RH组相比，SLT组的90天死亡率显着更高。然而，尽管围手术期风险较高，但与 RH 相比，SLT 仍可能实现更好的DFS。

        采取任何一种策略的决定显然受到机构实践的偏见，因此，SLT和RH之间的任何比较可能都不完全可靠。目前一些专家认为，如果患者因为肝功能恶化或任何其他疾病影响不耐受第二次肝切除术，应将患者列入肝移植名单。

        局部区域治疗

        射频消融术(RFA)在直径达3 cm的小原发性肝癌患者中，与手术切除术一样有效，可实现长期生存。与手术治疗相比，其发病率较低，出血量可忽略不计，且邻近正常肝实质不受损伤。此外，对于因肝功能不全、多灶结节、肿瘤位置或术后粘连而无法接受手术切除的患者，RFA是一种潜在的治疗选择。

        rHCC的另一种治疗方法是经动脉化疗栓塞(TACE)，尽管其并非出于治愈目的。据报道，TACE治疗原发性肝癌的中位OS为30个月，3年生存率为29%;rHCC报告的结果可能较差。该介入治疗应提供给不适合手术切除、SLT或RFA的患者。尽管一项研究报告，TACE在微血管受累的情况下优于RH和RFA，但大多数文献认为TACE是姑息性的，因此它被广泛用于治疗无法用RH或RFA治疗的结节较大或数量较多的肿瘤。

        全身性治疗

        当复发出现在移植标准的范围之外并且不适合局部治疗时，存活率很低，但在某些情况下仍可以考虑全身治疗。近年来，针对HCC的有效全身治疗才得以实现——自从索拉非尼问世，全身治疗已成为晚期HCC的治疗标准。此后，已有数种药物在这一环境中进行了试验均显示出对晚期HCC的治疗效果，瑞戈非尼被批准作为索拉非尼治疗肝癌疾病进展患者的二线治疗;而仑伐替尼作为一线治疗表现出非劣效性;之后多纳非尼在与索拉非尼的一线治疗治疗中优于索拉非尼而被批准。

        虽然纳武利尤单抗和帕博利珠单克隆抗体应用于不可切除HCC，对比索拉非尼未能显著改善主要研究终点，但PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单克隆抗体的RCT获得阳性结果，该联合治疗方案已获得FDA批准用于晚期HCC的一线治疗。目前，较多有关PD-1抗体单药或联合其他治疗方法用于肝切除术后复发性HCC治疗的研究也正在开展。