食管鳞状细胞癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，但晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)的一线全身治疗选择有限。

2023年2月2日，中国医学科学院/北京协和医学院黄镜团队在Nature Medicine在线发表题为“First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial ”的研究论文，该研究进行了一项斯鲁利单抗或安慰剂加化疗治疗PD-L1阳性食管鳞状细胞癌的随机、双盲3期试验。

在这项多中心、双盲三期试验中，与安慰剂加化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗显著改善PFS(中位PFS分别为5.8个月和5.3个月)。在预先设定的总生存期(OS)中期分析中，与安慰剂加化疗相比，斯鲁利单抗加化疗也显著延长了OS(中位OS分别为15.3个月和11.8个月)。在斯鲁利单抗+化疗组和安慰剂+化疗组，分别有201例(53%)和81例(48%)患者发生3级或更高级别的治疗相关不良事件。斯鲁利单抗加化疗治疗每2周可显著改善先前未经治疗的PD-L1阳性晚期ESCC患者的PFS和OS，且安全性可控。

食管鳞状细胞癌(ESCC)是食管癌的主要组织学亚型，约占所有食管癌病例的84%。尽管无法切除或转移性ESCC患者的化疗取得了进展，但总体结局仍然很差，中位总生存期(OS)为10-12个月。因此，对晚期ESCC的新型抗肿瘤药物和治疗策略的需求尚未得到满足。

全身化疗仍然是治疗不可切除或转移性ESCC的支柱。尽管5-氟尿嘧啶 (5-FU)或紫杉醇加顺铂已广泛用于一线治疗，但在1期试验中，程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂联合化疗的疗效优于单独化疗。在这些试验中，化疗每3或4周进行一次。一些随机试验表明，在卵巢癌、乳腺癌和晚期结直肠癌中，接受缩短周期间隔的化疗方案患者的生存率优于接受标准化疗的患者。这些试验的结果以及晚期或转移性ESCC进展迅速的事实促使将剂量频率修改为每2周一次，以增加改善疗效的可能性。

免疫治疗的进展揭示了程序性细胞死亡蛋白配体1 (PD-L1)作为ESCC患者潜在的治疗靶点和生物标志物。在高达40%的ESCC10中观察到PD-L1过表达。此前，在三个3期临床试验中，PD-1抑制剂作为二线治疗未被选择为PD-L1表达的ESCC患者，显示出适度的活性，客观缓解率(ORRs)为16.7%至20.2%。尽管总体ORR不能令人满意，但这些研究的进一步分析显示，PD-L1表达较高的ESCC患者的治疗效果更好。一些晚期ESCC患者一线治疗的3期随机研究也表明PD-L1表达与PD-1抑制剂加化疗的结果呈正相关。基于该研究的结果，pembrolizumab联合化疗在美国被批准用于局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论PD-L1表达如何。NCCN也推荐这种组合，但根据PD-L1亚组的不同，证据和共识类别有所不同。然而，欧洲药品管理局仅限制PD-L1 CPS≥10的患者使用该适应症。因此，为了更好地识别可能从PD-1抑制剂加化疗治疗中获益的候选人，需要根据PD-L1状态进行更具体分层的进一步研究。

斯鲁利单抗 (HLX10)是一种完全人源化的、选择性的抗PD-1受体的免疫球蛋白G4单克隆抗体。斯鲁利单抗在2期临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性。一项针对未治疗的广泛期小细胞肺癌患者的斯鲁利单抗联合化疗的3期临床试验已达到其主要终点OS;另一项针对未经治疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的3期临床试验也达到了其主要终点无进展生存期(PFS)。

基于这些发现，作者进行了一项3期研究，评估斯鲁利单抗联合化疗(5-FU +顺铂)与单独化疗作为PD-L1 CPS≥1的晚期或转移性ESCC患者一线治疗的疗效和安全性。总之，与单独化疗相比，一线斯鲁利单抗联合化疗可显著改善先前未经治疗、PD-L1阳性、局部晚期或转移性ESCC患者的PFS和OS，且安全性可控。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02179-2