非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease , NAFLD)是全世界日趋普遍的慢性肝病。随着肥胖和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速，在上海、北京、广州和香港等地区成人NAFLD患病率约在30%左右。

NAFLD可进展为非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 进而发展为肝硬化甚至肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)。NAFLD相关肝癌的发病率在过去10年增加了4倍，相应的医疗保健费用也在逐步增加。

2020年7月份香港中文大学于君老师的研究团队在《Gut》发表了一篇研究高胆固醇饮食对于调节肠道菌群及其代谢产物在驱动NAFLD-HCC中作用的文章，发现了胆固醇抑制疗法和改变肠道菌群对于该疾病的作用，为以后预防NAFLD-HCC提供了有效策略。

1.高脂高胆固醇饮食(HFHC)自发并顺序诱导单纯性脂肪变→NASH→纤维化→NAFLD-HCC的发展，而高脂低胆固醇饮食只诱发单纯性脂肪变。

2.在NAFLD-HCC小鼠中发现了肠道菌群及其相关的代谢物改变。粘螺旋菌(Mucispirillum)和脱硫弧菌(Desulfovibrio)等细菌增加，双歧杆菌(Bifidobacterium)和拟杆菌(Bacteroides)等减少。血清牛磺胆酸(TCA)增加、3-吲哚丙酸(IPA)减少。体外实验发现IPA抑制了胆固醇诱导的脂质积累和细胞增殖，而TCA加重了胆固醇诱导的甘油三酯积累。

3.无菌小鼠移植HFHC小鼠的粪便后，肝脏会出现脂质聚集、炎症以及细胞增殖增多的情况，这为肠道菌群引起NASH及NAFLD相关肝癌提供了直接证据。

4.应用降胆固醇药物可以恢复胆固醇诱导的肠道菌群失调，并预防NAFLD-HCC的形成。这预示着该疗法可以为预防NAFLD-HCC提供强有力的实验依据。

设立三个组，正常饲养组(NC组)，高脂低胆固醇组(HFLC组)，高脂高胆固醇组(HFHC组)。饲养14个月后，仅在HFHC组中发现有肿瘤形成。

实验结果表明高脂高胆固醇饮食诱导小鼠NAFLD-HCC发生。且对肝脏切片检查发现HFHC组会依次发生单纯性脂肪变、脂肪性肝炎、纤维化以及肝癌。同时，对小鼠粪便进行了16S rRNA测序、血清进行代谢组分析，结果表明高胆固醇饮食会引起肠道菌群失调及微生物色氨酸代谢受损，并诱导NAFLD-HCC的形成。

接着，给普通饮食喂养的无菌小鼠移植HFHC小鼠的粪便菌群，可引起无菌小鼠肝脏中NASH形成。对HFHC组小鼠喂食降胆固醇药物阿托伐他汀(Atorvastatin)进行治疗，在试验结束时，阻止了HFHC诱导的NAFLD-HCC形成，并且改善了NASH的严重程度，同时血清胆固醇、肝游离胆固醇、血清甲胎蛋白(AFP)也显著降低。

总结：

这项研究首次发现了长期的高胆固醇饮食，会通过调节肠道菌群来诱导小鼠NAFLD-HCC形成和发展：胆固醇通过肠道菌群的变化使TCA升高、IPA降低，促进脂质积累和肝细胞增殖，从而导致NAFLD-HCC的发展。

而通过降胆固醇治疗，可以阻止高胆固醇饮食诱导的NAFLD-HCC。这意味着，调控胆固醇和肠道菌群及其相关代谢产物可能为以后预防NAFLD-HCC提供有效策略。