在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所和德国癌症研究中心的研究人员首次设计了一种噬菌体组合疗法，它能够精确靶向并抑制与炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)相关的肠道细菌。这一发现展示了使用噬菌体治疗与肠道菌群相关的疾病的可能性。相关研究结果发表在2022年8月4日的Cell期刊上，论文标题为“Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation”。

论文通讯作者、魏茨曼科学研究所系统免疫学部主任、德国国家癌症中心(DKFZ)微生物组与癌症部主任Eran Elinav说，“应用噬菌体疗法的最大问题是细菌和噬菌体之间存在着一场持续的军备竞赛。如果你在针对一种细菌提供单一的噬菌体，该细菌很可能会非常迅速地产生抵抗性。据我们所知，我们是第一个使用口服噬菌体组合疗法来对付一种造成疾病的肠道共生菌，同时解决噬菌体抵抗性这一巨大问题并治疗一种非传染性疾病。”

IBD包括一组影响世界上数百万人的肠道慢性炎症疾病。虽然IBD的病因仍不清楚，但以前的研究已表明，肠道中的某些细菌与这种疾病有关。人们已经尝试使用抗生素来治疗IBD，但这些疗法不够特异性或有效。抗生素在杀死友好的肠道细菌的同时也杀死了致病的细菌，可能会造成不良影响，并产生抗生素耐药菌。

Elinav说，“这项概念验证研究利用噬菌体作为一种精确的武器来抑制一组促成IBD的肠道共生菌株。不过，我们的愿景是，这种新模式有可能被开发出来，并应用于对付其他一些与IBD相关的细菌，以及与包括肥胖症、 、癌症、神经退行性疾病在内的其他疾病有关的共生菌。”

Elinav团队与一组国际科学家和魏茨曼科学研究所的附属噬菌体疗法公司BiomX Ltd合作，比较了537名IBD患者与法国、以色列、美国和德国的队列研究中的健康对照者的肠道微生物群组成。他们发现，尽管IBD患者在地理、种族和饮食方面存在差异，但他们的肠道中往往富含一组肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, Kp)菌株，尤其是那些正在经历疾病发作的患者。当把Kp移植到小鼠体内时，他们发现小鼠出现了严重的肠道炎症和组织损伤，这表明这些Kp菌株可能导致IBD的恶化。

接下来，Elinav和他的团队从环境样本中扫描并分离出数千种噬菌体。噬菌体是能够靶向感染细菌的病毒。他们确定了大约40种似乎对造成IBD的Kp菌株---包括已经产生噬菌体抵抗性的Kp菌株---有效的噬菌体。

这些作者在不同组别中测试了这些噬菌体，作为对付造成IBD的Kp菌株的潜在组合疗法。在这些噬菌体组合中，每种噬菌体使用不同的受体进入细菌，并通过不同的机制杀死它们。Elinav说，即使这种细菌发生突变，使它们的一个受体产生抵抗性，也会有后备措施。他补充说，一种有效的噬菌体组合设计可以防止噬菌体抵抗性的细菌形成和传播。

Elinav和他的团队发现了最有效的噬菌体组合，该组合包含五种噬菌体，在试管中抑制Kp菌株，以及在小鼠IBD模型中，这种噬菌体组合减轻了炎症和组织损伤。

Elinav团队进一步在一项涉及18名健康志愿者的1期临床试验中测试了这种噬菌体组合中的两种代表性噬菌体。实验表明，当与抗酸剂(antacids)一起服用时，这些噬菌体可以在高水平下存活，并在整个胃肠道内保持活性，同时不影响周围的肠道菌群。这些参与者没有出现严重的治疗相关的不良事件。该团队计划在随后的2期试验中针对携带致病性Kp菌株的IBD患者进一步测试这种含有5种噬菌体的组合疗法。此外，Elinav和他的团队正在努力确定与其他疾病相关的细菌，并开发针对它们的有效噬菌体组合疗法。

Elinav说，“我们所设想的是一个精准的医疗管道。利用它，我们可以确定患有一种与肠道菌群有关的疾病的人的致病细菌的特征，然后使用针对个人量身定制的噬菌体疗法来抑制这些细菌。”

参考资料：

Sara Federici et al. Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.003.