结直肠癌是世界上第三大常见恶性肿瘤，预计到2030年，全球发病率将超过200万，死亡率将达到100万。在结直肠癌等实体瘤患者中，超过90%的死亡是由于转移。这突出了研究CRC进展生物学的重要性，以确定更好的预后标志物和设计有针对性的治疗。

全球公认的分类系统将结直肠癌和分层患者的共识分子亚型(CM)定义为四个亚组(CMS1-4)。其中，CMS4预后最差，与肿瘤转移和化疗耐药有关。重要的是，这个亚型在突变负担、体细胞拷贝数改变或CpG岛甲基化方面与其他亚型没有区别，而是存在间质细胞和间充质(或转化生长因子-β激活)基因表达特征。因此，在转移细胞和转移细胞之间似乎存在着重要的联系。

近日，来自南安普敦大学的研究者们在J Extracell Vesicles杂志上发表了题为“Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles”的文章，该研究为结直肠癌成纤维细胞异质性的发展提供了一种新的机制，通过EV介导的miRNAs转移，并解释了为什么转移潜能较大的结直肠癌富含CAF。

具有间充质基因表达特征的结直肠癌(CRC)具有最大的远处转移倾向，其特征是与癌症相关的成纤维细胞在间质中聚集。研究者研究了结直肠癌细胞上皮向间充质转化的状态是否影响成纤维细胞的表型，重点是细胞外小泡(EV)的转移，作为细胞间通讯的受控手段。

上皮性结直肠癌EVS抑制转化生长因子-β诱导的肌成纤维细胞分化，而间叶性结直肠癌EVS不抑制其分化。这是由miR-200(miR-200a/b/c，-141)驱动的，它富含上皮性CRC-EV，并转移到受体成纤维细胞。在成纤维细胞中异位表达miR-200或ZEB1基因敲除，同样抑制肌成纤维细胞的分化。

研究者发现在TCGA数据集中的一组CRC患者中，miR-200和肌成纤维细胞标志物之间存在强烈的负相关。在体内实验中，研究者通过将上皮或间充质CRC细胞与成纤维细胞共同注射，并分析肌成纤维细胞表型的基质标记。与间叶性肿瘤相比，上皮性肿瘤的成纤维细胞表达更多的miR-200，表达更少的ACTA和FN。

总体而言，本研究揭示了CMS4肿瘤中肌成纤维细胞间质积聚的机制，主要是成纤维细胞中的miR-200/ZEB1轴，以及肿瘤细胞来源的EVS对其调节。CRC的EMT状态决定成纤维细胞表型的证明是理解不同成纤维细胞表型如何在肿瘤中存在的关键环节。本研究为最近发表的实体癌间质异质性的观察提供了机制上的见解。更好地理解这一概念将使预后基质生物标志物的开发和调节CAF表型的能力获得治疗优势。

参考文献

Rahul Bhome et al. Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2022 May;11(5):e12226. doi: 10.1002/jev2.12226.