PPARδ通过重塑肿瘤免疫微环境快速加速胰腺癌的发生
识别促进胰腺上皮内瘤变(Panin)发展为胰腺导管腺癌(PDAC)的关键因素可能导致开发新的干预措施来降低PDAC的发病率上升。Panins是绝大多数PDAC的前体。
识别促进胰腺上皮内瘤变(Panin)发展为胰腺导管腺癌(PDAC)的关键因素可能导致开发新的干预措施来降低PDAC的发病率上升。Panins是绝大多数PDAC的前体。据估计，大约54-78%的40岁以上的成年人患有低度Panin;幸运的是，大多数人不会发展为PDAC。
KRAS基因突变是胰腺肿瘤发生的始动事件，发生在90%以上的Panin患者中。然而，Panin向PDAC的进展需要更多的因素，而不仅仅是KRAS突变，需要确定。推动这一进展的关键因素，特别是有针对性的因素，仍然没有明确的定义。
近日，德克萨斯大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ”的文章，该研究数据表明，PPARδ信号是一个潜在的分子靶点，可以用来阻止携带PAINS的受试者发生PDAC。
该研究表明，脂质核受体δ(PPARδ)在人和小鼠的胰岛蛋白中表达上调。此外，高脂饮食或GW501516(一种高度选择性的合成PPARδ配体)在突变的KrasG12D(KRASu)胰腺上皮细胞中激活PPARδ配体强烈地加速了PPAR向PDAC的进展。
这种PPARδ的激活诱导KRASMU胰腺上皮细胞分泌CCL2，CCL2通过CCL2/CCR2轴将免疫抑制的巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞招募到胰腺，协调免疫抑制的肿瘤微环境，随后推动胰腺癌的进展。
总之，在本研究中，研究者发现：(1)PPARδ在人和KC小鼠的癌前病变组织中表达上调，并且随着Panin进展，KRASu活性的增加正向上调PPARδ的表达;(2)在KC/PD小鼠实验模型中，PPARδ被其天然配体(如高脂饲料中的脂肪酸)或其高度特异的合成配体GW501516激活，促进了胰腺肿瘤的发生，特别是在胰腺PPARδ上调的情况下。
(3)胰腺上皮细胞Ppard基因KO可抑制HFD和GW促进的KC/PdKO小鼠胰腺肿瘤的发生。(4)胰腺上皮细胞PPARδ的过度激活增加了趋化因子CCL_2的产生，通过CCL_2/CCR_2信号途径募集巨噬细胞和MDSC进入胰腺，形成炎症和免疫抑制的TME，从而加速胰腺肿瘤的发生发展。(5)抑制CCR2的药理作用可抑制PPARδ介导的CCL2/CCR2-TAMS/MDSCs信号通路促进KC/PD小鼠胰腺癌的发生。
这些结果表明，PPARδ在PANINs中的表达上调可以强烈地促进无症状PANIN向PDAC的进展。
参考文献
Yi Liu et al. Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ. Nat Commun. 2022 May 13;13(1):2665. doi: 10.1038/s41467-022-30392-7.
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