中国是一个胃癌发病和死亡高发的国家。根据2020年世界卫生组织的统计，全球新发的胃癌病例超过100万例，而中国超过50万成为胃癌发病率全球最高的国家!

“中国式”胃癌的两大特点

和其他国家相比，中国人其实有自己的胃癌发病的特点。

第一个特点是，中国的胃癌患者最常见的发病部位是在胃窦，即胃的出口。但胃的入口，即胃食管结合部这个部位的胃癌发病率近年来也在升高。

第二个特点是，发现比较晚，多数确诊时为中晚期。这主要是由于中国没有常规胃癌筛查制度，而不像在日本和韩国，大于40岁以上的人群，无论男女，无论有无“老胃病”病史，都要做胃癌筛查。

“中国式”胃癌的发病因素

•幽门螺杆菌。幽门螺杆菌感染和很多胃部疾病的发生有关系，比如慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性淋巴瘤等，世界卫生组织已经把幽门螺杆菌列为胃癌的Ⅰ类致癌原。

•先天遗传。胃癌有遗传相关性，部分胃癌是家族遗传性的。

•环境。比较典型的情况是，水中所含的矿物质、微量元素的多少和胃癌的发生有一些相关性，例如研究发现太行山脉可能是食管癌和胃癌高发的地区。

•饮食。变质、发霉的食物，腌制食物，以及抽烟、喝酒等方式，都会增加患胃癌的风险， 而富含蛋白质和维生素的新鲜蔬菜、水果、牛奶等则会让我们的肌体有一个好的营养状态。

•职业。长期暴露在硫酸、铅、石棉、除草剂等环境中的人，胃癌风险明显升高。

“中国式”胃癌究竟该如何治疗?

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以患者为中心的多学科综合治疗(MDT)

传统的胃癌治疗模式是一种单打独斗的抗癌模式。患者去了外科就交给外科医生去治，去了内科就交给内科医生去治。但肿瘤是很复杂的，单一的治疗手段不一定能解决问题，所以理想的治疗模式应该是有一个集体作战的团队，把患者放到中心，围绕着他进行多学科综合治疗，比如通过内镜室、病理科、影像科，得出正确的诊断和分期;通过内科医生、外科医生、放疗科医生，进行规范化、个体化的治疗;通过营养专家、疼痛管理专家、心理专家，进行最优化治疗。在多学科综合治疗模式中，不同的医生面对同一个病人的时候是通力合作的。

02

胃癌的突变靶点和靶向药

有一个特殊的分子叫HER2，在胃癌中阳性率大约10%～15%。如果仅进行对症支持治疗，晚期胃癌的中位生存期只有4～6个月，但有研究显示，对于HER2阳性的胃癌，如果采用化疗联合赫赛汀的方案，就可以把生存期延长到16个月。和最佳支持治疗相比，整整延长了四倍的生存时间。因此在胃癌众多的分子靶向药物中，赫赛汀对于HER2阳性胃癌患者的生存期有很大的延长。近年来，随着更多新药的研发上市，胃癌患者迎来了长生存新时代。

一、HER2

HER2是胃癌第一个也是最重要的一个靶点，在胃癌当中的表达率大概是在15%左右。目前晚期胃癌HER2治疗已获得全球共识，NCCN指南推荐胃癌患者检测HER2表达， 如果检测结果显示HER2+，那么患者一线推荐使用曲妥珠单抗联合化疗。

此外，多项抗HER2药物以及联合免疫治疗的临床研究正在进行中。

一线治疗胃癌缓解率达53%!玛格妥昔单抗+PD-1疗效显著

药品名称：Margenza(margetuximab-cmkb，玛格妥昔单抗)

作用靶点：HER2

研发公司：MacroGenics公司

药物介绍：Margenza与曲妥珠单抗同为靶向HER2的单克隆抗体药物。单克隆抗体的结构分为抗原结合片段(Fab)和结晶片段(FC)两部分，Margenza对FC部分的结构进行了进一步的优化，因此可以取得更好的疗效。2020年12月17日，FDA批准了Margetuximab-cmkb(Margenza)与化疗的联合用药方案，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌成年患者。

临床数据：

2021年9月16日，MacroGenics公司公布了其HER2单抗Margenza(margetuximab-cmkb，玛格妥昔单抗)与抗PD-1抗体联用，一线治疗HER2阳性，PD-L1阳性的胃食管腺癌(GEA)患者的临床结果。

截至2021年7月19日，在40名可以评估疗效的患者中，21名获得缓解(53%，95% CI， 36%-69%)。在接受过至少一次病灶扫描的41名患者中，32名患者的肿瘤缩小(78%)，整体疾病控制率为73%，中位缓解持续时间为10.3个月，中位无进展生存期为6.4个月。在12和18个月时，总生存率为85%。

疾病控制率100%!双特异性抗体ZW25一线治疗HER2+胃癌疗效强劲!

药品名称：Zanidatamab(泽尼达妥单抗，代号为ZW25)

作用靶点：HER2

研发公司：Zymeworks/百济神州

药物介绍：ZW25是一种基于Zymeworks的Azymetric TM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。ZW25跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。

临床数据：

2021年ESMO大会上，Zanidatamab 2 期临床试验公布了ZW25联合化疗一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌 (GEA) 卓越数据!在28名可评估的患者中：

已确认的总体客观缓解率 (cORR) 为 75% ，疾病控制率 (DCR) 为 89%;

扎尼达他单抗 + CAPOX/FP组的疾病控制率高达100%;

中位缓解持续时间 (mDOR) 为 16.4 个月，中位无进展生存期 (mPFS) 为 12 个月;

除一名患者外，所有患者的肿瘤大小均有所减少，在数据截止时，61% 的患者仍在接受治疗!

数据支持泽尼达妥单抗 + 化疗作为一线 HER2 阳性 GEA 潜在新护理标准的基础

KN026联合KN046全新方案获FDA孤儿药称号

药品名称：KN026(抗HER2双特异性抗体)与KN046(PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体)

作用靶点：HER2

研发公司：康宁杰瑞

药物介绍：KN026* 是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用.

KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。

临床数据：

早期研究显示，KN046联合KN026在HER2阳性实体瘤中的客观缓解率为64.3%(9/14)，疾病控制率高达92.9%(13/14)，该结果已在今年SITC发布。

全新抗体偶联药物ARX788已获FDA孤儿药称号

药品名称：ARX788

作用靶点：HER2

研发公司：新码生物/美国Ambrx

药物介绍：ARX788 是一种强效且高度稳定的抗体药物偶联物 (ADC)，与 T-DM1 作用机制类似， ARX788是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，抗 HER2 单克隆抗体可与人 HER2 特异性结合，AS269 为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。

2021年3月18日，ARX788获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌;2021年1月，FDA授予ARX788 快速通道指定，用于治疗HER2阳性乳腺癌。

临床数据：

根据最新的临床实验数据显示，截止2021年06月30日，共入组30例 HER2阳性晚期胃癌/胃食管连接部腺癌患者。其中90%的患者既往接受过曲妥珠单抗。在可评估的27例患者中，12例(12/27，44.4%)受试者最佳疗效为部分缓解(PR)，4例(4/27，14.8%)为疾病稳定(SD)，总的客观缓解率(ORR)为44.4%，疾病控制率为(DCR)59.3%。其中1.7mg/kg Q3W剂量组的ORR为42.9%，DCR达到了85.7%。ARX788安全性和耐受性良好。

适应症：二线治疗HER2阳性胃癌

二、VEGF/VEGFR

肿瘤的一大特征是具有合成新生血管的能力，因此抗血管生成是治疗肿瘤的重要策略。目前抗血管生成类药物在胃癌的治疗中占有重要的位置，已有两款药物获批。

除此之外，我国自主研发的其他抗血管生成药物正在积极研发中。

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金妥昔单抗

药品名称：金妥昔单抗

作用靶点：VEGF

研发公司：金赛药业

药物介绍：金妥昔单抗为雷莫芦单抗的Me-Too产品，属于抗人血管内皮生长因子受体2(VEGFR2/KDR)单克隆抗体，能够特异性的与人VEGFR2胞外结构域相结合。在体内通过阻止VEGFR2与其配体的结合，抑制该信号通路介导的血管内皮细胞增殖作用、抗凋亡作用、细胞迁移作用和血管通透性增加的作用，以达到抑制肿瘤的发展与转移的效果。

适应症：二线治疗晚期胃癌

三、MET扩增

C-MET 是一种参与细胞存活和增殖的肝细胞生长因子 (HGF) 受体。突变类型包括突变，扩增，融合和重排。

据统计，约3%-4%肺腺癌和20%-30%肺肉瘤样癌中检测到MET14号外显子跳跃突变。MET扩增在消化道肿瘤中属于一个新兴的突变靶点，发生率约为0%-5%，但由于我国胃癌患者基数庞大，因此，MET抑制剂在胃癌领域仍然具有广阔的应用前景。

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赛沃替尼治疗MET扩增胃癌曙光初现

药品名称：沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)

作用靶点：MET

研发公司：和记黄埔

药物介绍：沃利替尼是一种小分子MET抑制剂，而MET是一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨酸激酶。沃利替尼被设计成为一种强效且高选择性的口服抑制剂。2021年6月22日，中国国家药品监督管理局(NMPA)宣布批准沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)的上市申请，用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

临床数据：2021年ASCO报道了一项根据基因型行精准治疗的中国真实世界研究，11例MET扩增胃癌患者接受克唑替尼或赛沃替尼治疗，3例患者(27%)反应，包括1例CR，2例PR，DCR 45%，中位PFS 2.1个月，中位OS 3.7个月。因此，MET抑制剂对于MET扩增胃癌的临床治疗潜力巨大。

适应症：二线治疗晚期胃癌

四、FGFR

FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b扩增和过表达，HER2-胃癌中FGFR2b阳性比例则高达30%。

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一线治疗胃癌!FDA授予Bemarituzumab突破性疗法

Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。

2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。

根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%;而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。

五、Claudin18.2

Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胃癌或胃食管结合部癌中，高达60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达。基于此，中国研究人员率先开展了众多针对这一特异性靶点的靶向及免疫疗法。

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疾病控制率83.3%!CAR-T疗法治疗晚期胃癌数据刷新记录

中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。

2021年9月19日的ESMO盛会上，北京肿瘤医院沈琳教授团队向全球汇报了中国Claudin 18.2 CAR-T治疗的最新研究成果。

结果显示：18 名至少 2 线治疗(包括8例接受过PD-1)失败的 胃/胃食管交界癌患者，在2.5×10⁸ CAR-T 细胞的剂量下，客观缓解率(ORR)高达 61.1%，疾病控制率(DCR)高达 83.3%。mPFS 为 5.6 个月，mOS 为 9.5 个月。在安全性方面，CT041 总体耐受性良好。

这次数据之所以国内专家一致认为卓越出色，是因为历史数据显示，对于既往至少2线治疗失败的 胃/胃食管交界癌患者，化疗的有效率仅为4%～8%，抗PD-1抗体的有效率也仅为11%，而CT041对于二线治疗失败，甚至是PD-1治疗失败后的客观缓解率还能高达61.1%(这意味着61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治疗后，肿瘤明显缩小)，创下了三线治疗有效率的最高记录，为晚期胃癌患者打开了一扇希望之门!相关阅读：敢于做吃螃蟹的人!晚期胃癌患者成功抗癌五年，CAR-T疗法点亮长生存希望!

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Zolbetuximab+化疗新方案冲击胃癌一线治疗

Zolbetuximab(IMAB362，claudixmab)是针对Claudin 18.2靶点开发的第一种药物。它是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面特异性结合CLDN18.2，从而引起抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡和抑制细胞增殖。

在目前所有被批准进入临床试验的靶向Claudin18.2药物中，研发进度最快的也是Zolbetuximab，正在全球范围进行多项多中心双盲随机Ⅲ期的临床试验。

最新的临床实验数据表明，使用Zolbetuximab+EOX方案(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗Claudin 18.2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者，无进展生存期取得了显著的延长。尤其是在Claudin 18.2表达比例≥70%的患者中，中位无进展生存期为9.0个月VS5.7个月，中位总生存期为16.5个月vs8.9个月，一线疗效提升非常显著!

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AB011初期实验结果积极

AB011是一款重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体注射液，这是我国自主研发的国际上首个针对该靶点的人源化单抗。

临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。

近期最新的报道，AB011目前已经完成了单药剂量递增及剂量扩展阶段治疗，与化疗联合的一线治疗正在进行中。单药治疗阶段有既往接受过二线化疗失败的晚期胃癌患者达到了完全缓解(CR)，在联合治疗阶段，首例晚期胃癌患者首次用药后6周肿瘤评估为部分缓解(PR)，同时各项肿瘤指标也有显著下降，均恢复到正常值以下，患者精神状态较治疗前有明显好转。

胃癌的免疫治疗

免疫治疗也是一个很重要的部分，主要分三大块，一部分是疫苗，一部分是细胞免疫，一部分是免疫检查点抑制剂，也就是现在我们很多人所听到的PD-1抗体和PD-L1抗体。

细胞免疫治疗通过往体内回输一些具有免疫功能的细胞，来帮助免疫系统的重建，一定程度上会帮助我们的免疫系统去杀肿瘤，但如果肿瘤体积太大，细胞免疫治疗起到的治疗作用就很有限。国内中科院肿瘤医院曾做过二期临床试验，详情点击：国内肿瘤细胞免疫治疗方兴未艾--新一代MTCA-CTL技术问世!;PD-1抗体、PD-L1抗体目前是非常新的热点，确实在研究中可以看到很好的结果，但并非适合所有胃癌患者，不能盲目追求。

目前，FDA已经批准了两款PD-1药物用于不同胃癌的治疗。

除此之外，还有一些国研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效。

2021年11月我国首款自主研发的PD-L1抗体恩沃利单抗获批用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他实体瘤。这是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1药物，可达到30秒快速完成给药

2022年3月，中国自主研发的创新型PD-1药物斯鲁利单抗(H药，serplulimab，HLX10)获批，用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤，国内第七款获批上市的PD-1单抗，同时也是首款国产“泛癌种”PD-1，全面开启了国内不限癌种治疗的新时代。好消息是，目前这款疗效卓越的药物，正在招募组织学确认的，未接受过治疗的胃癌或胃食管交界癌，且组织学检查为腺癌。希望尝试新药的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部。

在2022年最新版的CSCO胃癌指南中，也将对于既往未行PD-1/PD-L1单抗的dMMR/MSI-H患者，二线治疗I级推荐是恩沃利单抗治疗;II级推荐是帕博利珠单抗治疗;同时注释中增加了斯鲁利单抗的推荐。