中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank，CKB)是北京大学、中国医学科学院与英国牛津大学联合开展的慢性病国际合作研究项目。项目旨在通过建立中国健康人群队列和基于血液标本的基础健康数据库，从遗传、环境和生活方式等多个层次和水平深入研究危害中国人群健康的各类重大慢性病的主要致病因素、保护性因素、发病机理及流行规律和趋势，为有效地制定我国慢性病预防和控制的策略和措施，开发新的治疗和干预手段，提供中国人群的科学依据[1]。

胰腺癌的5年生存率为5-10%，中位生存期为4-6个月。大多数患者诊断时已经是晚期，此时不可能进行手术切除，治疗方案也很有限。这主要是由于患者在病程后期才出现非特异性临床症状，而临床上缺乏有效的筛查工具造成的。虽然一些胰腺癌风险因素(例如 、慢性胰腺炎、吸烟等)、体征和症状可以帮助识别高风险个体，但预测胰腺癌风险仍具有挑战性。过往研究曾报道一些胰腺癌相关生物标志物，其中碳水化合物抗原19-9 (CA19-9) 是最成熟的，但其区分能力有限，并不建议将它们用于筛查无症状个体;因此，临床上急需能预测胰腺癌风险的非侵入性检测方法[2]。

早筛网讯：近期，国际流行病学杂志International Journal of Epidemiology报道了来自中国慢性病前瞻性研究项目CKB团队的一项包括超过600例胰腺癌病例的亚组研究结果。该研究利用Olink技术检测了90多种循环血浆蛋白质生物标志物，分析其与胰腺癌发展的前瞻性关联，并确定了几种与胰腺癌的短期和长期风险相关的循环蛋白。

研究亮点：

✦ 胰腺癌很难诊断，传统上生物标志物效用有限，且常确诊时已是晚期;

✦ CKB这项研究，通过血浆蛋白组学，从中包括600多个胰腺癌病例中，发现了与胰腺癌的短期和长期风险有关的新型蛋白标志物;

✦ 测定血样中的此类蛋白可有助于识别胰腺癌的高风险个体，或有助于胰腺癌的早期诊断。

研究方案及结果

研究方案

中国慢性病前瞻性研究项目(CKB)在2004-08年期间招募了512,891名30-79岁的成年人，在9年的随访中记录了702例胰腺癌病例。随后利用Olink肿瘤免疫试剂盒检测其中610例胰腺癌病例和623个健康对照者的基线血浆样本中的92种蛋白质标志物，并使用Cox回归来估计蛋白标志物水平对胰腺癌风险的调整风险比(Hazard Ration, HR)。

研究结果

作者发现，几种趋化因子、白细胞介素、生长因子和膜蛋白与胰腺癌的风险有关，包括单核细胞趋化蛋白3(MCP3/CCL7)、血管生成素-2(ANGPT2)、白介素-18(IL18)和白介素-6(IL6)等。还有一些蛋白标志物，如基质金属蛋白酶-7(MMP7)、肝细胞生长因子(HGF)和肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)与胰腺癌风险之间的关联是随时间变化的，丰度越高，短期风险越高。在一年内，如果加入几种蛋白标志物，已知风险因素(年龄、年龄平方、性别、地区、吸烟、饮酒、教育、 和癌症家族史)模型的预测能力就会提高(加权C统计值从0.85升为0.99;P=4.5×10-5)。

研究结论

早期检测，即使只是在常规诊断之前的几个月至几年，对患者也有益，并有利于手术切除。此类蛋白标志物可与其他风险因素结合使用，以开发风险预测模型，从而识别出胰腺癌风险增加的个体。后续研究需要评估这些标志物是否能用于高危人群的纵向监测，或作为诊断性生物标志物与现有生物标志物(如CA19-9)相结合，补充到其他诊断模型，以帮助从潜在患病人群中更早地鉴别诊断出真正的胰腺癌患者。

最后展望

该研究的主要优势是其前瞻性设计，使用在诊断胰腺癌前抽取的血液样本，可以识别在其诊断前几年就存在的生物标志物。该研究也有局限性。比如第一，样本量不够大，无法确定一些幅度较小的关联，特别是在研究时间变化关系时;

第二，病例没有组织学亚型或诊断时的疾病阶段的细分信息;第三，只测量了92种蛋白质，没有测包括CA19-9在内的更多蛋白panel。第四，没有做独立验证队列。当然，有另外的论文在胰腺导管腺癌(PDAC)患者、恶性肿瘤前期患者和健康对照组的病例对照研究中使用了相同的panel，并确定了与PDAC相关的标志物，发现基本类似。

总之，该研究确定了一些与未来胰腺癌风险相关的蛋白质生物标志物和一组与较高短期风险相关的蛋白质。无论是在未经选择的个体和高风险个体筛查中，还是在辅助诊断过程中未来的研究有必要重复该研究结果，并评估这些蛋白标志物在预测胰腺癌风险方面的潜在效用。此外，未来的研究可以使用Olink更大范围的蛋白标志物检测试剂盒(如Olink Explore 3072)，因为识别更多与风险相关的蛋白质可能会提高预测未来胰腺癌风险的能力。

参考文献：

1. https://www.ckbiobank.org/site/

2. Circulating proteins and risk of pancreatic cancer: a case-subcohort study among Chinese adults. International Journal of Epidemiology, 2022, 1–13.